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血便のあとに来る三つの異変―破砕赤血球が告げる溶血性尿毒症症候群

第103回医師国家試験 A問題 第31問

国試問題にチャレンジ

第103回 A問題 第31問

1歳の女児。発熱と血便とを主訴に入院した。2日前から発熱と頻回の下痢とがあり，本日，血便がみられた。顔面は蒼白で，皮膚に軽度の黄疸と点状出血とを認める。眼瞼と四肢とに浮腫を認める。尿所見：蛋白3＋，潜血3＋。血液所見：赤血球270万，Hb 7.0g/dL，白血球12,300，血小板2.2万。血液生化学所見：尿素窒素30mg/dL，クレアチニン1.3mg/dL，総ビリルビン2.5mg/dL，AST 40IU/L，ALT 32IU/L，LD〈LDH〉2,860IU/L（基準260～530）。末梢血塗抹May-Giemsa染色標本を別に示す。 　考えられるのはどれか。

第103回 A問題 第31問の問題画像
  1. a.腸重積症
  2. b.遺伝性球状赤血球症
  3. c.溶血性尿毒症症候群
  4. d.IgA血管炎〈Schönlein-Henoch紫斑病〉
  5. e.免疫性血小板減少性紫斑病〈特発性血小板減少性紫斑病〉〈ITP〉
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、下痢と血便のあとに全身状態が崩れてきた乳児の問題だ。ポイントは、貧血・出血傾向・腎障害という一見ばらばらな異常を、ひとつの病態で説明できるかどうか。そして末梢血塗抹標本で赤血球の形がどうなっているかにも注目しよう。
医学生医学生
血便がある1歳児というと、まず腸重積を思い浮かべてしまいました。
ドクタードクター
年齢と血便だけを見ればそう考えるのは自然だね。ただ、腸重積は腸管の局所の問題だから、貧血に黄疸、血小板減少、蛋白尿や浮腫といった全身の異常までは説明できない。今回はまず貧血の性質から考えよう。黄疸があってLDが著増しているのに、ASTやALTはほぼ正常。これは何を意味するかな。
医学生医学生
肝臓が原因ではなく、赤血球が壊れてLDやビリルビンが出てきている、つまり溶血ですか。
ドクタードクター
その通り。LDは赤血球にも豊富に含まれるから、肝酵素が正常でLDだけ跳ね上がっていたら溶血を考えるのが定石だ。では塗抹標本。May-Giemsa染色では、ヘルメット型や三角形、断片状にちぎれた赤血球、いわゆる破砕赤血球が目立つ。
医学生医学生
血液内科の講義で、破砕赤血球は血管の中で赤血球が機械的に壊されたときに出ると習いました。
ドクタードクター
よく覚えているね。微小血管の中に血小板血栓ができると、その狭いすき間を通る赤血球が切り裂かれてしまう。この病態を血栓性微小血管症、TMAと呼ぶ。血栓づくりで血小板が消費されるから血小板減少も起こり、腎臓の糸球体の細い血管が詰まれば腎障害が出る。
医学生医学生
溶血性貧血、血小板減少、腎障害の三つがそろうと溶血性尿毒症症候群ですね。
ドクタードクター
正解。小児の溶血性尿毒症症候群の多くは、O157に代表される腸管出血性大腸菌が原因だ。菌が産生する志賀毒素、いわゆるVero毒素が血中に入り、糸球体などの血管内皮を傷害して微小血栓をつくる。血便を伴う下痢が先行するのが典型的な流れだよ。
医学生医学生
遺伝性球状赤血球症も溶血と黄疸がありますが、違いは赤血球の形でしょうか。
ドクタードクター
そう。遺伝性球状赤血球症は膜骨格蛋白の異常で赤血球が球状になり、脾臓で壊される先天性の溶血性貧血だ。塗抹ではcentral pallorを欠く小型の球状赤血球が見えるはずで、破砕赤血球ではない。血小板減少や腎障害、下痢に続く急性発症も説明できないね。
医学生医学生
IgA血管炎も腹痛や下血、腎炎を起こすので、少し迷いました。
ドクタードクター
重なる部分があるから迷いやすいね。ただIgA血管炎の紫斑は血管炎によるもので、血小板数は正常なんだ。下肢や臀部の触れる紫斑、関節症状が特徴で、溶血や破砕赤血球は起こらない。
医学生医学生
点状出血と血小板減少だけならITPも候補になりそうです。小児科実習でウイルス感染後のITPの子を見ました。
ドクタードクター
いい経験だね。ITPは自己抗体で血小板が壊される病気で、原則として血小板以外の血球は保たれる。今回のような溶血性貧血やLD著増、腎障害は説明できないから否定できる。
医学生医学生
血小板減少だけ、溶血だけ、と一つずつではなく、全部を一元的に説明できる疾患を選ぶということですね。
ドクタードクター
まさにそれが鑑別の基本だ。発展として、TMAの仲間も整理しておこう。成人に多く、動揺する精神神経症状が目立ち、ADAMTS13活性が著減するのが血栓性血小板減少性紫斑病。重症感染症などの基礎疾患があり、凝固因子の消費やFDP・Dダイマー上昇が前面に出るのがDIC。溶血性尿毒症症候群では凝固検査は正常に近いことが多いのも鑑別のヒントになる。
医学生医学生
治療はどうするんでしょうか。抗菌薬で菌を叩けばいいのかと思っていました。
ドクタードクター
基本は支持療法だ。輸液と電解質の管理、血圧のコントロール、腎不全が重ければ透析、高度の貧血には赤血球輸血を行う。抗菌薬の使用は賛否があって一律には勧められていないし、止痢薬は毒素の排出を遅らせるので使わない。血小板輸血も血栓を助長するおそれがあるから、活動性出血や処置のときに限るのが原則だ。
医学生医学生
血小板が少ないのに輸血を控えるのは意外です。それと、腸管出血性大腸菌感染症は3類感染症なので、診断したら直ちに届け出が必要でしたよね。
ドクタードクター
その通り。もう一つ臨床で注意したいのが脳症の合併で、けいれんや意識障害が出ると重症化し、命に関わることがある。血便を伴う下痢の子を診たら、尿量や顔色、血小板数を追いかけて、溶血性尿毒症症候群への進展を早めにとらえることが大切だよ。

まとめ

小児で血便を伴う下痢に続き、破砕赤血球を伴う溶血性貧血、血小板減少、急性腎障害の三つがそろえば、腸管出血性大腸菌の志賀毒素による溶血性尿毒症症候群を考えます。LD著増とビリルビン上昇がありAST・ALTが正常であれば、肝障害ではなく溶血を示唆し、破砕赤血球は微小血栓による機械的な赤血球破壊、すなわち血栓性微小血管症を意味します。腸重積は全身の血液・腎異常を説明できず、遺伝性球状赤血球症は球状赤血球、IgA血管炎は血小板数正常、ITPは溶血や腎障害を欠く点で区別できます。治療は輸液・血圧管理・透析・赤血球輸血などの支持療法が中心で、止痢薬は避け、血小板輸血は慎重に判断し、脳症の合併に注意します。血栓性血小板減少性紫斑病やDICとの違いも含め、複数の異常を一元的に説明する思考は血液・腎疾患の鑑別全般に役立ちます。

解答・解説

正解はcです

所見の整理

・1歳の女児。2日前から発熱と頻回の下痢、本日血便 → 急性の腸管感染症（特に出血性腸炎）を疑う経過である。 ・顔面蒼白、軽度の黄疸 → 貧血があり、黄疸を伴うことから溶血性貧血が示唆される。 ・皮膚の点状出血 → 血小板減少による出血傾向を示す。 ・眼瞼と四肢の浮腫、尿蛋白3＋・尿潜血3＋ → 腎障害（糸球体障害）と体液貯留。 ・赤血球270万/μL、Hb 7.0g/dL → 貧血。 ・血小板2.2万/μL → 高度の血小板減少。 ・白血球12,300/μL → 軽度増加（感染・炎症を反映）。 ・尿素窒素30mg/dL、クレアチニン1.3mg/dL → 1歳児のクレアチニン基準値はおおむね0.2〜0.3mg/dL程度であり、1.3mg/dLは急性腎障害を示す高度の上昇である。 ・総ビリルビン2.5mg/dL（溶血によるので主に間接ビリルビン）、LD（乳酸脱水素酵素）2,860IU/Lと著増。AST・ALTはほぼ正常なので、LD上昇は肝障害ではなく赤血球の崩壊（溶血）に由来すると考えられる。 ・末梢血塗抹標本では、ヘルメット型・三角形・断片状などの破砕赤血球（schistocyte）を認める。

診断へのプロセス

本例は、(1)破砕赤血球を伴う溶血性貧血、(2)血小板減少、(3)急性腎障害 の三つがそろっている。破砕赤血球は、微小血管内にできた血栓（主に血小板血栓）の間を赤血球が通過する際に機械的に壊されて生じるもので、このような病態を血栓性微小血管症（TMA：thrombotic microangiopathy）と総称する。 破砕赤血球＋血小板減少をきたす代表的な疾患には、溶血性尿毒症症候群（HUS）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、播種性血管内凝固（DIC）があり、妊娠中であればHELLP症候群も鑑別に挙がる。 ・TTP：成人に多く、動揺する精神神経症状が特徴。ADAMTS13（von Willebrand因子切断酵素）の活性が著しく低下している。本例は乳児で、精神神経症状の記載がない。 ・DIC：重症感染症や悪性腫瘍などの基礎疾患を背景に、凝固因子・フィブリノゲンの消費やFDP・Dダイマー上昇などの凝固異常が前面に出る。本問には凝固検査の記載がなく、臨床像からも主病態とは考えにくい。 ・HUS：小児に多く、血便を伴う下痢に続いて発症し、腎障害が前面に出る。 以上から、腸管出血性大腸菌（O157などの志賀毒素［Vero毒素］産生大腸菌）感染後に発症した溶血性尿毒症症候群が最も考えられる。

選択肢考察

  1. ×a.  腸重積症

    腸重積症は腸管の一部が隣接する腸管内に入り込む疾患で、生後3か月〜2歳頃に好発し、間欠的な不機嫌・啼泣（腹痛）、嘔吐、イチゴゼリー状の血便が特徴である。年齢と血便の点では本例と重なるが、腸重積症では溶血性貧血、破砕赤血球、血小板減少、腎障害は生じない。本例の全身所見を説明できない。

  2. ×b.  遺伝性球状赤血球症

    遺伝性球状赤血球症は、赤血球膜骨格蛋白（スペクトリン、アンキリン、バンド3など）の遺伝的異常により赤血球が球状化し、脾臓で破壊される先天性溶血性貧血である。貧血・黄疸・脾腫が三主徴で、塗抹標本では中央の淡い部分（central pallor）を欠く小型の球状赤血球がみられる。本例の塗抹標本は球状赤血球ではなく破砕赤血球を示し、また血小板減少や腎障害、下痢・血便に続く急性発症も説明できない。

  3. ○c.  溶血性尿毒症症候群

    溶血性尿毒症症候群（HUS）は、破砕赤血球を伴う溶血性貧血（微小血管症性溶血性貧血）、血小板減少、急性腎障害を三主徴とする。小児例の大部分は腸管出血性大腸菌感染が原因で、菌が産生する志賀毒素（Vero毒素）が血中に入り、腎糸球体などの血管内皮細胞を傷害して微小血栓を形成する。下痢出現後おおむね5〜10日（多くは1週前後）で発症し、血便を伴うことが多い。本例は乳児で、発熱・下痢・血便に続いて、黄疸とLD著増を伴う溶血、破砕赤血球、血小板2.2万/μL、クレアチニン上昇・蛋白尿・血尿・浮腫を伴う腎障害を示しており、典型的なHUSである。

  4. ×d.  IgA血管炎〈Schönlein-Henoch紫斑病〉

    IgA血管炎は、IgAを含む免疫複合体が小血管壁に沈着して起こる血管炎で、3〜10歳頃の小児に多く、上気道感染が先行することが多い。下肢や臀部の触知可能な紫斑、関節痛・関節炎、腹痛・消化管出血（下血を含む）、腎炎（紫斑病性腎炎：血尿・蛋白尿）を示す。血便と腎障害の点では本例と重なりうるが、血小板数は正常で、紫斑は血小板減少ではなく血管炎によるものである。溶血性貧血や破砕赤血球もみられないため否定される。

  5. ×e.  免疫性血小板減少性紫斑病〈特発性血小板減少性紫斑病〉〈ITP〉

    ITPは血小板に対する自己抗体により血小板が脾臓などで破壊される疾患で、小児ではウイルス感染後に急性発症することが多い。血小板減少と点状出血・紫斑は本例と共通するが、ITPでは原則として血小板以外の血球系に異常はなく、溶血性貧血、破砕赤血球、腎障害はみられない。本例の貧血・黄疸・LD著増・腎障害を説明できない。

溶血性尿毒症症候群（HUS）の概要

・三主徴：微小血管症性溶血性貧血（破砕赤血球、LD上昇、間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下、直接Coombs試験陰性）、血小板減少（消費による）、急性腎障害。 ・分類： 　志賀毒素産生性大腸菌によるHUS（STEC-HUS、典型的HUS）：全体の約90%を占め、小児に多い。O157：H7が代表的だが、O26、O111なども原因となる。腸管出血性大腸菌感染者の数〜十数%がHUSを発症する。 　非典型HUS（aHUS）：補体制御因子（H因子、I因子、MCPなど）の遺伝子異常や自己抗体による補体の過剰活性化が原因。再発しやすく、抗C5モノクローナル抗体（エクリズマブ、ラブリズマブ）が治療に用いられる。 　その他：肺炎球菌感染（ノイラミニダーゼによる）、薬剤、移植、膠原病などに続発するもの。 ・症状：下痢（しばしば血便）、腹痛に続いて、蒼白、黄疸、乏尿・無尿、浮腫、高血圧が出現する。脳症（けいれん、意識障害）を合併すると重症化し、死亡原因となりうる。 ・検査：便培養、便中志賀毒素の検出、血清O157 LPS抗体など。腸管出血性大腸菌感染症は感染症法の3類感染症であり、診断した医師は直ちに届け出る。 ・治療：支持療法が中心。輸液・電解質管理、高血圧の管理、重症の腎不全では透析、高度貧血には赤血球輸血。血小板輸血は血栓形成を助長するおそれがあるため、活動性出血や侵襲的処置の際に限る。止痢薬（腸管運動抑制薬）は毒素の排出を遅らせるため使用しない。抗菌薬の使用については賛否があり、一律には推奨されていない。

血栓性微小血管症（TMA）の鑑別

・HUS：小児、先行する血便を伴う下痢、腎障害が主体。 ・TTP：成人に多い。古典的五徴は溶血性貧血、血小板減少、腎機能障害、発熱、動揺する精神神経症状。ADAMTS13活性の著減（多くは後天性の自己抗体、まれに先天性のUpshaw-Schulman症候群）により超高分子量von Willebrand因子多量体が残り、血小板血栓ができる。治療は血漿交換が基本。 ・HELLP症候群：妊娠後期〜産褥期に、溶血（Hemolysis）、肝酵素上昇（Elevated Liver enzymes）、血小板減少（Low Platelets）をきたす。TMAと同様の微小血管障害を示し、肝障害が特徴的。 ・DIC：基礎疾患があり、凝固因子消費（PT延長、フィブリノゲン低下）、FDP・Dダイマー上昇など凝固・線溶系の異常が前面に出る。HUSやTTPでは凝固検査は正常かほぼ正常のことが多い。

破砕赤血球以外の代表的な赤血球形態

・球状赤血球：遺伝性球状赤血球症、自己免疫性溶血性貧血 ・標的赤血球：サラセミア、閉塞性黄疸 ・涙滴赤血球：骨髄線維症 ・鎌状赤血球：鎌状赤血球症

POINT

・HUSの三主徴：破砕赤血球を伴う溶血性貧血、血小板減少、急性腎障害 ・小児の血便を伴う下痢の数日〜1週後に発症 → 腸管出血性大腸菌（O157など）の志賀毒素（Vero毒素）によるHUS ・LD著増＋AST・ALT正常 → 肝障害ではなく溶血を考える ・TTPは精神神経症状とADAMTS13活性低下、DICは基礎疾患と凝固異常、HELLP症候群は妊婦と肝障害が鍵 ・IgA血管炎とITPは紫斑を示すが溶血・破砕赤血球はない（IgA血管炎は血小板数正常）

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。