血圧も血糖も「ほぼ合格」なのに腎臓は守れていない―ARBの次の一手、SGLT2阻害薬
第118回医師国家試験 D問題 第46問
国試問題にチャレンジ
65歳の男性。定期受診で来院した。自宅近くの診療所を糖尿病と高血圧症で通院し，ビグアナイド薬，DPP-4阻害薬およびアンジオテンシン受容体拮抗薬が処方されている。自覚症状はない。喫煙歴と飲酒歴はない。運動に毎日7,000歩を歩いている。身長164cm，体重60kg。脈拍72/分，整。血圧118/72mmHg。家庭血圧120台/70台。胸部と腹部とに異常を認めない。アキレス腱反射は両側で消失している。尿所見：蛋白3＋，潜血（－），沈渣に赤血球1～2/HPF，白血球0～1/HPF，円柱はない。随時尿の尿蛋白500mg/dL，尿クレアチニン250mg/dL。血液所見：赤血球300万，Hb 10.0g/dL，Ht 33％，白血球6,200，血小板31万。血液生化学所見：尿素窒素25mg/dL，クレアチニン1.2mg/dL，eGFR 48.0mL/分/1.73m2，尿酸6.0mg/dL，血糖120mg/dL，HbA1c 7.2％（基準4.9～6.0），Na 142mEq/L，K 5.0mEq/L，Cl 108mEq/L。 この患者の腎機能低下を抑制するために追加する薬剤はどれか。
- a.尿酸降下薬
- b.SGLT2阻害薬
- c.カルシウム拮抗薬
- d.スルホニル尿素薬
- e.陽イオン交換樹脂製剤
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
血尿や円柱を伴わない顕性蛋白尿（尿蛋白/尿クレアチニン比2.0g/gCr）とeGFR低下を認める糖尿病患者は、糖尿病性腎症第3期（CKD G3aA3）と考えられます。血圧と血糖がおおむね目標に達し、RA系阻害薬も使用中である場合、腎機能低下の抑制に追加すべきはSGLT2阻害薬で、尿細管糸球体フィードバックを介して輸入細動脈を収縮させ糸球体過剰濾過を是正し、大規模試験で腎・心血管イベントの抑制が示されています。基準内の尿酸に対する尿酸降下薬、目標達成後のカルシウム拮抗薬、低血糖リスクのあるスルホニル尿素薬、高カリウム血症のない状態での陽イオン交換樹脂は、いずれも腎保護の目的に合いません。開始時のinitial dipや脱水・正常血糖ケトアシドーシスへの注意、メトホルミンの腎機能に応じた用量調整やビタミンB12欠乏にも目を配ることが、糖尿病関連腎臓病の診療で求められる総合的な視点です。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・65歳男性。糖尿病と高血圧症で通院中で、ビグアナイド薬（メトホルミン）、DPP-4阻害薬、アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）を内服している。 ・体格：BMIは60÷1.64²≒22.3で肥満はない。喫煙・飲酒なし、毎日の歩行運動と生活習慣も良好である。 ・血圧：診察室118/72mmHg、家庭血圧120台/70台で、ARBにより十分に管理されている（糖尿病合併高血圧の降圧目標は130/80mmHg未満）。 ・血糖：HbA1c 7.2％。合併症予防の目標である7.0％未満をわずかに上回るが、おおむね良好な管理である。 ・アキレス腱反射の両側消失：両側対称性の末梢神経障害を示し、糖尿病神経障害が考えられる。 ・尿所見：蛋白3＋で、潜血陰性・赤血球1〜2/HPF・円柱なしと活動性の糸球体腎炎を思わせる所見はない。随時尿の尿蛋白/尿クレアチニン比は500÷250＝2.0g/gCrであり、明らかな蛋白尿（顕性蛋白尿）である。 ・腎機能：Cr 1.2mg/dL、eGFR 48.0mL/分/1.73m²で、中等度の腎機能低下（CKDステージG3a）である。 ・貧血：Hb 10.0g/dL。平均赤血球容積（MCV）＝Ht÷RBC×10＝33÷300×10＝110fLで大球性貧血である。腎機能低下に伴う腎性貧血（通常は正球性）だけでは説明しにくく、長期のメトホルミン内服によるビタミンB12吸収障害なども考慮して精査すべき所見である。 ・K 5.0mEq/L：基準範囲の上限付近であり、高カリウム血症とはいえない（ARBと腎機能低下があるため今後の推移には注意する）。 ・尿酸6.0mg/dL：基準範囲内である。
診断
長い糖尿病歴、神経障害の合併、血尿を伴わない顕性蛋白尿、eGFR低下から、糖尿病性腎症（現在は糖尿病関連腎臓病〈DKD〉という概念で包括される）と考えられる。病期分類では、尿蛋白/クレアチニン比0.5g/gCr以上の持続性蛋白尿があり、eGFR 30以上であることから第3期（顕性腎症期）に相当する。CKD重症度分類ではG3aA3で、末期腎不全や心血管疾患へ進むリスクが高い群に入る。
設問の考え方
血圧・血糖はすでにおおむね目標付近まで管理され、レニン・アンジオテンシン系（RA系）阻害薬であるARBも使われている。この状態からさらに腎機能低下の進行を抑える目的で追加するのは、大規模臨床試験で糖尿病の有無を問わず腎保護効果（eGFR低下速度の抑制、末期腎不全・腎死の減少）が示された薬剤である。
選択肢考察
- ×a. 尿酸降下薬
尿酸6.0mg/dLは基準範囲内（高尿酸血症は7.0mg/dL超）であり、尿酸降下薬を投与する適応はない。無症候性高尿酸血症に対して尿酸を下げることでCKDの進行が抑えられるかについては、大規模試験で明確な効果は示されておらず、腎保護を目的に追加する薬としては根拠に乏しい。
- ○b. SGLT2阻害薬
SGLT2（ナトリウム・グルコース共輸送体2）阻害薬は、近位尿細管でのブドウ糖とNaの再吸収を抑える。その結果、緻密斑に届くNaCl量が増え、尿細管糸球体フィードバックが働いて輸入細動脈が収縮し、糖尿病で生じている糸球体過剰濾過と糸球体内圧の上昇が是正される。輸出細動脈を拡張して糸球体内圧を下げるRA系阻害薬とは作用点が異なるため、併用で相加的な腎保護効果が期待できる。大規模臨床試験で、蛋白尿を伴う糖尿病性腎臓病およびCKD全般において、eGFR低下の抑制、末期腎不全・腎死・心血管死の減少が示されており、わが国でも一部の薬剤がCKDに対して保険適用となっている。本症例のようにRA系阻害薬で血圧が管理されたうえで顕性蛋白尿が残る糖尿病患者に追加する薬剤として最も適切である。投与開始直後にeGFRが一時的に低下すること（initial dip）があるが、これは糸球体内圧低下による血行動態的な変化で、長期的には腎機能低下を抑制する。注意点として、脱水、性器・尿路感染症、正常血糖ケトアシドーシスがある。
- ×c. カルシウム拮抗薬
カルシウム拮抗薬は降圧薬として有用で、RA系阻害薬で目標に届かない場合の併用薬の候補となる。しかし本症例はARBで診察室・家庭血圧ともに目標（130/80mmHg未満）に到達しており、さらに降圧を強める必要はない。また、ジヒドロピリジン系の多くは主に輸入細動脈を拡張させるため、糸球体内圧を下げる作用は乏しく、降圧効果を超えた蛋白尿減少・腎保護効果は期待しにくい。過度の降圧はかえって腎血流を減らし、めまいや転倒の原因にもなる。
- ×d. スルホニル尿素薬
スルホニル尿素（SU）薬は膵β細胞からのインスリン分泌を血糖値にかかわらず促し、血糖降下作用は強い。しかし腎保護作用は示されていない。腎機能低下例では薬物やその活性代謝物が蓄積して遷延性低血糖を起こしやすく、DPP-4阻害薬との併用でも低血糖のリスクが高まる。本症例はHbA1c 7.2％と血糖管理がおおむね良好であり、腎機能低下の抑制という目的には合わない。
- ×e. 陽イオン交換樹脂製剤
陽イオン交換樹脂製剤（ポリスチレンスルホン酸ナトリウム・カルシウムなど）は、腸管内でKを吸着して便中に排泄させる高カリウム血症の治療薬である。本症例のK 5.0mEq/Lは基準範囲の上限付近で、治療の適応となる高カリウム血症ではない。便秘や腸閉塞・腸管穿孔などの副作用もあり、腎機能低下そのものを抑える作用はない。
糖尿病性腎症の病期分類（2023年改訂）
・第1期（正常アルブミン尿期）：尿アルブミン/クレアチニン比30mg/gCr未満、eGFR 30以上 ・第2期（微量アルブミン尿期）：30〜299mg/gCr、eGFR 30以上 ・第3期（顕性アルブミン尿期）：300mg/gCr以上、または持続性蛋白尿0.5g/gCr以上、eGFR 30以上 ・第4期（GFR高度低下・末期腎不全期）：eGFR 30未満（尿所見を問わない） ・第5期（腎代替療法期）：透析・腎移植中 なお、典型的な経過（アルブミン尿の増加に続いてGFRが低下する）をとらない例も含め、糖尿病が関与する腎臓病全体を糖尿病関連腎臓病（DKD）と呼ぶ。
糖尿病性腎臓病の腎保護治療の柱
・生活習慣：禁煙、減塩（1日6g未満）、適正体重、運動。 ・血糖管理：HbA1c 7.0％未満を基本とし、高齢者や低血糖リスクの高い例では個別に設定する。 ・血圧管理：130/80mmHg未満。蛋白尿・アルブミン尿がある場合はRA系阻害薬（ACE阻害薬またはARB）を第一選択とする。RA系阻害薬は輸出細動脈を拡張して糸球体内圧を下げる。 ・SGLT2阻害薬：RA系阻害薬に追加して、腎・心血管イベントの抑制効果が示されている。 ・非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（フィネレノン）：アルブミン尿を伴う2型糖尿病のCKDで腎・心血管イベント抑制効果が示されている。高カリウム血症に注意が必要。 ・GLP-1受容体作動薬：心血管イベント抑制効果に加え、腎アウトカム改善の報告がある。 ・脂質管理（スタチンなど）。
SGLT2阻害薬の腎保護機序
高血糖状態では近位尿細管のSGLT2を介したブドウ糖とNaの再吸収が亢進し、遠位の緻密斑へ届くNaClが減る。緻密斑はこれを「糸球体濾過が少ない」と誤って感知し、輸入細動脈を拡張させる（アデノシンによる輸入細動脈収縮が弱まる）ため、糸球体過剰濾過が生じる。SGLT2阻害薬はこの再吸収を抑えて緻密斑へのNaCl到達量を回復させ、輸入細動脈を収縮させて糸球体内圧を下げる。ほかに、尿細管の酸素消費量の低下、炎症・線維化の抑制、エネルギー代謝の改善など、血行動態以外の機序も関与すると考えられている。
メトホルミンと腎機能・ビタミンB12
メトホルミンは腎排泄であり、eGFR 30未満では禁忌、30〜45では慎重投与（減量）とされる。乳酸アシドーシスに注意が必要である。また、長期使用でビタミンB12吸収が低下し、大球性貧血や末梢神経障害（糖尿病神経障害と紛らわしい）の原因になりうる。
POINT
・随時尿の尿蛋白/尿クレアチニン比（g/gCr）は1日の尿蛋白量（g/日）の目安になる。本症例は2.0g/gCrで顕性蛋白尿。 ・顕性蛋白尿（0.5g/gCr以上）かつeGFR 30以上は糖尿病性腎症第3期。 ・糖尿病性腎臓病の腎保護はRA系阻害薬が基本で、さらにSGLT2阻害薬を追加する（フィネレノンも選択肢）。 ・SGLT2阻害薬は尿細管糸球体フィードバックを介して輸入細動脈を収縮させ、糸球体過剰濾過を是正する。 ・SU薬は腎機能低下例で遷延性低血糖のリスクがあり、腎保護作用もない。 ・MCVはHt(％)÷RBC(百万/μL)×10で計算でき、本症例は110fLの大球性貧血。メトホルミン長期内服者ではビタミンB12欠乏にも注意。