安定していた血圧が1か月で急上昇―強皮症腎クリーゼを止める「ACE阻害薬」の論理
第118回医師国家試験 D問題 第60問
国試問題にチャレンジ
56歳の女性。頭痛を主訴に来院した。10年前から高血圧症でカルシウム拮抗薬を内服している。2年前の冬から両手指が蒼白になることに気づいた。6か月前から両手指の腫れが出現した。2週間前から頭痛が出現し持続したため受診した。意識は清明。身長165cm，体重52kg。体温36.5℃。脈拍100/分，整。血圧176/102mmHg（1か月前は120/80 mmHg）。呼吸数16/分。SpO2 96％（room air）。手指から前腕まで皮膚硬化を認める。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。両下腿に圧痕性浮腫を認める。神経診察で異常を認めない。尿所見：蛋白1＋，潜血1＋。血液所見：赤血球406万，Hb 10.9g/dL，Ht 40％，網赤血球1.2％，白血球4,300（好中球69％，好酸球1％，好塩基球1％，単球8％，リンパ球21％），血小板15万。血液生化学所見：総蛋白7.5g/dL，アルブミン3.6g/dL，総ビリルビン1.1mg/dL，AST 28U/L，ALT 16U/L，LD 197U/L（基準124～222），γ-GT 32U/L（基準9～32），CK 122U/L（基準41～153），尿素窒素40mg/dL，クレアチニン1.8mg/dL（1か月前は0.7mg/dL），Na 139mEq/L，K 4.8mEq/L，Cl 97mEq/L，血漿レニン活性8.6ng/mL（基準1.2～2.5）。免疫血清学所見：CRP 0.5mg/dL，抗核抗体160倍（基準20以下），抗RNAポリメラーゼⅢ抗体陽性。腹部超音波検査で腎尿路系に異常を認めない。 この患者に適切な治療薬はどれか。
- a.β遮断薬
- b.ループ利尿薬
- c.グルココルチコイド
- d.抗コリンエステラーゼ薬
- e.アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
全身性強皮症の患者に急激な血圧上昇、急速な腎機能悪化、高レニン血症がみられたら強皮症腎クリーゼを考えます。腎の小動脈の内膜増殖による腎血流低下がレニン－アンジオテンシン系を亢進させ、血圧上昇と腎虚血の悪循環を生むため、治療の第一選択はACE阻害薬であり、一時的なクレアチニン上昇や透析導入後も原則として継続します。β遮断薬はRaynaud現象を悪化させうること、利尿薬は腎血流をさらに減らしうること、中等量以上のグルココルチコイドはむしろ腎クリーゼの誘因となることから、いずれも治療の中心にはなりません。危険因子としてびまん皮膚硬化型、皮膚硬化の急速な進行、抗RNAポリメラーゼⅢ抗体陽性が重要で、抗Scl-70抗体は間質性肺疾患、抗セントロメア抗体は限局型と肺高血圧症と結びつけて整理しておくと、強皮症の臓器病変の予測と管理に役立ちます。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・56歳の女性。2週間持続する頭痛。 ・10年来の高血圧症（カルシウム拮抗薬でコントロール良好、1か月前は120/80mmHg）が、今回176/102mmHgへ急激に悪化している。 ・2年前の冬から両手指が蒼白になる：寒冷で誘発されるRaynaud現象。 ・6か月前から両手指の腫れ（浮腫性腫脹、いわゆるpuffy fingers）、さらに手指から前腕まで皮膚硬化：手指を越えて近位に及ぶ皮膚硬化は全身性強皮症（SSc）の診断で最も重視される所見である。 ・両下腿の圧痕性浮腫、尿蛋白1＋・尿潜血1＋。 ・クレアチニン0.7→1.8mg/dL（1か月で上昇）、尿素窒素40mg/dL：急性腎障害（AKI）。腹部超音波で腎後性の閉塞や腎萎縮はない。 ・血漿レニン活性8.6ng/mL（基準1.2～2.5）：著明な高レニン血症。 ・軽度の貧血（Hb 10.9g/dL）。 ・抗核抗体160倍、抗RNAポリメラーゼⅢ抗体陽性。
診断へのプロセス
Raynaud現象と抗核抗体陽性からは、SSc、全身性エリテマトーデス（SLE）、混合性結合組織病（MCTD）、皮膚筋炎、Sjögren症候群などの膠原病が鑑別に挙がる。手指の腫脹に続いて手指から前腕へ広がる皮膚硬化が出現しており、SScと診断できる。抗RNAポリメラーゼⅢ抗体は、皮膚硬化が体幹近くまで広がるびまん皮膚硬化型SScに多く、皮膚硬化の急速な進行と強皮症腎クリーゼの合併が多いことで知られる。 この患者は、それまで安定していた血圧が短期間で急上昇し、同時に腎機能が急速に悪化し、高レニン血症を伴っている。これは強皮症腎クリーゼ（scleroderma renal crisis：SRC）の典型像である。頭痛は急激な血圧上昇による症状と考えられる。 SRCでは、腎の小葉間動脈など小〜中動脈の内膜が増殖して内腔が狭くなり、腎血流が低下する。すると傍糸球体装置からレニンが大量に分泌され、レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系（RAA系）が亢進する。アンジオテンシンⅡによる血管収縮で血圧がさらに上がり、腎血流がさらに減るという悪循環が生じ、放置すると急速に腎不全へ進行する。
設問の考え方
SRCの治療は、この悪循環の起点であるRAA系をACE阻害薬で遮断することに尽きる。ACE阻害薬が導入される以前、SRCは致死率の高い病態であったが、ACE阻害薬の早期投与により予後は大きく改善した。SRCを見たら、ほかの降圧薬ではなくまずACE阻害薬を選ぶ。
選択肢考察
- ×a. β遮断薬
β遮断薬は高血圧、狭心症、頻脈性不整脈、心不全などに用いられる。β1受容体遮断によりレニン分泌もある程度抑えるが、SRCにおけるRAA系亢進の悪循環を断ち切る効果はACE阻害薬に遠く及ばず、SRCの治療薬としては推奨されない。さらに、β遮断薬は末梢血管を収縮させる方向に働くため、Raynaud現象を悪化させるおそれがあり、SSc患者では使いにくい。誤りである。
- ×b. ループ利尿薬
ループ利尿薬は体液過剰や浮腫、うっ血性心不全の治療に用いられる。本例には下腿浮腫があるが、SRCの本態は腎血流低下に伴うRAA系の亢進であり、利尿薬による循環血漿量の減少はかえって腎血流を低下させ、レニン分泌をさらに亢進させるおそれがある。SRCの治療の中心とはならない（肺水腫などの体液過剰が明らかな場合に補助的に用いることはある）。誤りである。
- ×c. グルココルチコイド
グルココルチコイドは、SScでは皮膚硬化の初期（浮腫期）や筋炎の合併などで限定的に用いられることがあるが、中等量以上（プレドニゾロン換算で1日15mg以上が目安とされる）の使用はSRCの発症リスクを高めることが知られている。また、ナトリウム貯留や血圧上昇を招きうる。すでにSRCを発症している本例に投与すべきではなく、誤りである。
- ×d. 抗コリンエステラーゼ薬
抗コリンエステラーゼ薬はアセチルコリンの分解を抑えてコリン作動性の作用を強める薬剤で、主に重症筋無力症やAlzheimer型認知症の治療に用いられる。SScの消化管運動障害に対して試みられることもあるが、高血圧や腎障害に対する治療効果はなく、SRCの治療とは無関係である。誤りである。
- ○e. アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬
ACE阻害薬はアンジオテンシンⅠからアンジオテンシンⅡへの変換を阻害し、RAA系の亢進による血管収縮・血圧上昇・腎血流低下の悪循環を遮断する。SRCの第一選択薬であり、診断したら速やかに開始し、血圧を正常域まで下げることを目標に増量する（短時間作用型のカプトプリルを用いて少量から漸増する方法が知られている）。治療開始後に一時的にクレアチニンが上昇しても、原則として中止せず継続する。透析を要した場合でも、ACE阻害薬の継続により腎機能が回復して透析を離脱できる例がある。正しい。
強皮症腎クリーゼ（SRC）
・SSc患者の数％にみられ、多くはびまん皮膚硬化型で、発症早期（おおむね発症から数年以内）、皮膚硬化が急速に進行している時期に起こりやすい。 ・危険因子：びまん皮膚硬化型、皮膚硬化の急速な進行、抗RNAポリメラーゼⅢ抗体陽性、中等量以上のグルココルチコイド使用など。 ・臨床像：急激な血圧上昇（頭痛、視力障害、けいれんなど高血圧緊急症の症状を伴うことがある）、急速に進行する腎機能障害、高レニン血症。血小板減少と破砕赤血球を伴う微小血管障害性溶血性貧血（血栓性微小血管症）を合併することもある。一部には血圧上昇を伴わない「正常血圧性SRC」もあり、予後不良とされる。 ・治療：ACE阻害薬が第一選択。降圧が不十分であればカルシウム拮抗薬などを追加する。ARB（アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬）はACE阻害薬の代替としての有効性が確立していない。腎不全が進行すれば透析を行う。 ・予防的なACE阻害薬投与がSRCを防ぐというエビデンスはない。
全身性強皮症の病型と自己抗体
・抗トポイソメラーゼⅠ（Scl-70）抗体：びまん皮膚硬化型に多い。間質性肺疾患を合併しやすい。 ・抗RNAポリメラーゼⅢ抗体：びまん皮膚硬化型に多い。皮膚硬化の急速な進行、強皮症腎クリーゼ、悪性腫瘍の合併と関連する。 ・抗セントロメア抗体：限局皮膚硬化型（皮膚硬化が肘・膝より遠位にとどまる）に多い。肺動脈性肺高血圧症や、CREST症候群（石灰沈着、Raynaud現象、食道運動障害、手指硬化、毛細血管拡張）と関連する。 ・抗U1-RNP抗体：MCTDの診断に必須の抗体。肺動脈性肺高血圧症の合併が予後を左右する。
SScの主な臓器病変
皮膚硬化、Raynaud現象、手指潰瘍、爪郭部の毛細血管異常、間質性肺疾患、肺動脈性肺高血圧症、逆流性食道炎などの消化管病変、心筋病変、強皮症腎クリーゼなど。
POINT
・SScで急激な血圧上昇＋急速な腎機能悪化＋高レニン血症 → 強皮症腎クリーゼ ・治療の第一選択はACE阻害薬。クレアチニンが一時的に上昇しても継続する ・中等量以上のグルココルチコイドはSRCの誘因となるため避ける ・抗RNAポリメラーゼⅢ抗体：びまん型、皮膚硬化の急速進行、強皮症腎クリーゼ ・抗Scl-70抗体：間質性肺疾患、抗セントロメア抗体：限局型・肺高血圧症・CREST症候群