健診で見つかる「胆道系優位」の肝障害―胆管を壊す自己免疫、原発性胆汁性胆管炎を検査値で読む

所見の整理

・44歳女性、自覚症状はなく人間ドックで肝機能異常を指摘された（無症候性の肝障害）。 ・輸血歴・飲酒歴なし、HBs抗原陰性・HCV抗体陰性：B型・C型肝炎ウイルスやアルコールによる肝障害は考えにくい。家族歴もなく、遺伝性の肝疾患を疑う手がかりもない。 ・眼球結膜の黄染なし：顕性黄疸はない。 ・AST 26 U/L、ALT 32 U/L はほぼ正常範囲で、肝細胞の壊死を示す逸脱酵素の上昇は乏しい。 ・ALP 238 U/L（基準の約2倍）、γ-GT 266 U/L（基準の約5倍）：胆道系酵素が優位に上昇しており、胆汁うっ滞型の肝障害パターンである。 ・血小板25万、アルブミン3.9 g/dL：血小板減少や合成能低下はなく、肝硬変まで進行した所見はない。 ・肝生検（門脈域のH-E染色）：小葉間胆管の周囲に密なリンパ球浸潤がみられ、胆管上皮が障害されている。好中球主体の化膿性炎症ではなく、慢性非化膿性破壊性胆管炎（chronic non-suppurative destructive cholangitis：CNSDC）の像である。

診断へのプロセス

健診で偶然見つかる無症候性肝障害では、①ウイルス性肝炎、②アルコール性・代謝性肝疾患（脂肪性肝疾患など）、③自己免疫性肝疾患の3群を順に考えるとよい。本例はウイルスマーカー陰性・飲酒歴なしで①②の可能性は低い。③のうち、自己免疫性肝炎（AIH）はAST・ALTが優位に上昇する肝細胞障害型であるのに対し、本例はALP・γ-GT優位の胆汁うっ滞型であるため、原発性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis：PBC）か原発性硬化性胆管炎（PSC）が候補となる。中年女性であること、肝生検で小葉間胆管を標的とするCNSDCがみられることから、PBCと診断できる（PSCでは大型胆管の狭窄・拡張や胆管周囲の同心円状線維化〈onion-skin lesion〉が特徴）。

設問の考え方

PBCで「予想される血液検査値」が問われている。PBCは自己免疫機序による胆管障害であり、①疾患特異的な自己抗体（抗ミトコンドリア抗体）、②免疫グロブリンの変化（IgMの上昇）、③胆汁うっ滞を反映する所見（胆道系酵素・胆汁酸・コレステロールの上昇）の3つの視点で各選択肢を検討すればよい。本例のように黄疸も肝硬変もない早期の無症候性PBCは、実臨床でも健診をきっかけに見つかることが多い。

原発性胆汁性胆管炎（PBC）の概要

・肝内の小葉間胆管が自己免疫機序で慢性・進行性に破壊され、胆汁うっ滞をきたす疾患である。原因は不明。 ・中年以降の女性に多い（男女比はおよそ1：7〜9）。 ・かつては「原発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis）」と呼ばれたが、診断時に肝硬変まで進行している患者は少ないため、国際的な動向に合わせて日本でも2016年に「原発性胆汁性胆管炎」へ名称が変更された。

病型と症状

・無症候性PBC：自覚症状がなく、健診での胆道系酵素上昇を契機に見つかる。多くは長期間無症状のまま経過し、予後は比較的良好である。 ・症候性PBC：皮膚瘙痒感（黄疸に先行して出現することが多い）、黄疸、食道胃静脈瘤や腹水など肝硬変に伴う症状を呈する。 ・合併しやすい疾患：Sjögren症候群、慢性甲状腺炎（橋本病）、関節リウマチ、全身性強皮症（特に限局皮膚硬化型〈CREST症候群〉）などの自己免疫疾患。長期の胆汁うっ滞により脂溶性ビタミン（A・D・E・K）の吸収障害や骨粗鬆症もきたしやすい。

検査所見の整理

・胆道系酵素（ALP、γ-GT）の上昇。AST・ALTは軽度上昇にとどまることが多い。 ・抗ミトコンドリア抗体（抗M2抗体）陽性。 ・IgM高値。 ・総コレステロール高値、血清胆汁酸高値。 ・進行すると直接ビリルビン優位の高ビリルビン血症が出現し、黄疸は予後を左右する重要な指標となる。 ・病理：小葉間胆管周囲のリンパ球・形質細胞浸潤を伴う慢性非化膿性破壊性胆管炎（CNSDC）、類上皮細胞肉芽腫、進行すると胆管消失・細胆管増生・線維化から肝硬変へ至る。

治療

・第一選択はウルソデオキシコール酸（UDCA）で、胆道系酵素を改善し予後を改善する。効果不十分例ではベザフィブラートの併用などが行われる。 ・黄疸が進行した末期例（非代償性肝硬変）では肝移植の適応となる。

自己免疫性肝疾患の比較

・自己免疫性肝炎（AIH）：中年女性、AST・ALT優位の上昇、IgG高値、抗核抗体・抗平滑筋抗体陽性、副腎皮質ステロイドが有効。 ・PBC：中年女性、ALP・γ-GT優位の上昇、IgM高値、抗ミトコンドリア抗体陽性、UDCAが第一選択。 ・原発性硬化性胆管炎（PSC）：若年男性と高齢者に二峰性、ALP・γ-GT優位の上昇、特異的な自己抗体に乏しく（p-ANCA陽性例あり）、潰瘍性大腸炎の合併が多い。画像で肝内外胆管の数珠状狭窄、病理で胆管周囲の同心円状線維化（onion-skin lesion）。