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健診で続く肝機能異常、IgGが語る正体―自己免疫性肝炎を見抜く自己抗体

第109回医師国家試験 A問題 第36問

国試問題にチャレンジ

第109回 A問題 第36問

48歳の女性。昨年と今年の健康診断にて肝機能障害を指摘されて来院した。発熱と腹痛とはない。飲酒歴はない。常用している薬剤や栄養機能食品はない。身長159 cm，体重49 kg。体温36.4℃。脈拍60/分。血圧110/62 mmHg。眼球結膜に黄染を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球432万，Hb 14.0 g/dL，Ht 40％，白血球3,500，血小板18万。血液生化学所見：総蛋白7.4 g/dL，アルブミン4.0 g/dL，総ビリルビン0.6 mg/dL，AST 101 IU/L，ALT 89 IU/L，γ-GTP 51 IU/L（基準8～50），ALP 298 IU/L（基準115～359），IgG 2,710 mg/dL（基準960～1,960），IgM 99 mg/dL（基準65～350）。免疫血清学所見：HBs抗原（－），HBs抗体（－），HBc抗体（－），HCV抗体（－）。 　診断に最も有用なのはどれか。

  1. a.抗DNA抗体
  2. b.抗平滑筋抗体
  3. c.抗カルジオリピン抗体
  4. d.抗ミトコンドリア抗体
  5. e.抗甲状腺ペルオキシダーゼ〈TPO〉抗体
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、無症状の慢性肝障害の原因を絞り込み、診断に役立つ自己抗体を選ぶ問題だ。着眼点は、どの肝酵素が上がっているかというパターンと、免疫グロブリンのうち何が上がっているか。まずは原因の候補をどう整理するか、考えてみよう。
医学生医学生
慢性の肝障害なら、まずウイルス性、アルコール性、薬物性、脂肪肝を考えます。
ドクタードクター
いい順番だね。そこに代謝性疾患と自己免疫性を加えれば、大きな枠組みは完成だ。では一つずつ消していこう。
医学生医学生
B型もC型もマーカーが陰性で、飲酒歴も常用薬もありません。体格もやせ型なので脂肪肝も考えにくいです。
ドクタードクター
その通り。よくある原因が除外されたところで、残るのが自己免疫性肝疾患。ここで肝酵素のパターンを見てほしい。ASTとALTが中心に上がっていて、ALPやγ-GTPといった胆道系酵素はほぼ正常、ビリルビンも正常だ。これは肝細胞そのものが傷んでいる「肝細胞障害型」のパターンになる。
医学生医学生
中年女性の自己免疫性肝疾患というと、CBTの勉強で原発性胆汁性胆管炎をよく見た気がします。
ドクタードクター
確かにそれも中年女性に多い。でも原発性胆汁性胆管炎は胆管が壊れる病気だから、胆道系酵素が優位に上がり、IgMが高くなるのが特徴だ。今回はどうかな。
医学生医学生
IgMは正常で、IgGがかなり高いです。胆道系酵素もほとんど上がっていないので、合わないですね。
ドクタードクター
そう。中年女性、慢性の肝細胞障害、IgG高値、ほかの原因の除外。この組み合わせで最も考えられるのは自己免疫性肝炎だ。診断には、自己抗体として抗核抗体または抗平滑筋抗体の陽性を確認する。選択肢の中でこれに当たるのは抗平滑筋抗体だね。
医学生医学生
抗平滑筋抗体は、平滑筋の何に対する抗体なんですか。
ドクタードクター
主にF-アクチンなどの細胞骨格成分に対する抗体だ。抗核抗体はほかの膠原病でも広く陽性になるのに対し、抗平滑筋抗体はほかの自己免疫疾患で陽性になることが比較的少ない。ただしウイルス性肝炎などで低力価陽性になることもあるから、単独で決めるのではなく、IgGや肝生検の所見と合わせて総合的に判断する。
医学生医学生
抗ミトコンドリア抗体は、さっきの原発性胆汁性胆管炎のマーカーですよね。
ドクタードクター
正解。約9割で陽性になる代表的な抗体だ。今回の検査パターンは胆汁うっ滞型ではないから、優先されない。では、抗DNA抗体はどうだろう。
医学生医学生
膠原病内科の実習で、SLEの活動性評価に抗dsDNA抗体を使っていました。
ドクタードクター
よく覚えているね。抗dsDNA抗体はSLEに特異性が高い。一本鎖DNAに対する抗体はいろいろな自己免疫疾患で陽性になりうるけれど特異性が低く、どちらも自己免疫性肝炎の診断基準には入っていない。
医学生医学生
抗カルジオリピン抗体は抗リン脂質抗体症候群、抗TPO抗体は橋本病ですね。
ドクタードクター
その通り。抗カルジオリピン抗体は血栓症や習慣流産と関連し、梅毒血清反応の生物学的偽陽性の原因にもなる。抗TPO抗体は慢性甲状腺炎で高率に陽性だ。自己免疫性肝炎に橋本病が合併することはあるけれど、抗TPO抗体は肝炎の診断そのものには使わない。
医学生医学生
肝酵素のパターンとグロブリンの種類で病気を分けて、最後に自己抗体で裏づけるんですね。
ドクタードクター
そういうこと。発展知識も押さえておこう。病理では、門脈域と肝実質の境界で肝細胞が壊れるインターフェイス肝炎と、形質細胞の浸潤が特徴的だ。日本の自己免疫性肝炎の大半は抗核抗体や抗平滑筋抗体が陽性の1型で、抗LKM-1抗体陽性の2型は小児に多く、日本ではまれだね。
医学生医学生
治療はステロイドでしょうか。
ドクタードクター
そう、プレドニゾロンが第一選択で、反応はよいことが多い。むしろステロイドがよく効くこと自体が診断の裏づけにもなる。効果が不十分なときや減量が難しいときはアザチオプリンを併用する。無症状でも放置すると肝硬変に進みうるし、急性肝炎のように発症して劇症化する例もあるから、健診の軽い肝機能異常でも原因をきちんと詰めることが大切なんだ。

まとめ

無症状で慢性的な肝機能障害をみたら、ウイルス性・アルコール性・薬物性・脂肪性肝疾患を順に除外し、残れば自己免疫性肝疾患を考えます。AST・ALT優位の上昇とIgG高値を示す中年女性では自己免疫性肝炎が疑われ、抗核抗体または抗平滑筋抗体の陽性が診断の重要な根拠となり、肝生検でのインターフェイス肝炎や形質細胞浸潤、ステロイドへの良好な反応と合わせて総合的に診断します。一方、ALP・γ-GTP優位の上昇とIgM高値なら原発性胆汁性胆管炎を考え、抗ミトコンドリア抗体を調べます。抗dsDNA抗体とSLE、抗カルジオリピン抗体と抗リン脂質抗体症候群、抗TPO抗体と慢性甲状腺炎といった自己抗体と疾患の対応を整理しておくことは、肝疾患に限らず自己免疫疾患全般の診断に役立ちます。

解答・解説

正解はbです

所見の整理

・48歳の女性。2年続けて健康診断で肝機能障害を指摘された。自覚症状（発熱・腹痛）はなく、黄疸もない。慢性の経過である。 ・飲酒歴なし、常用薬・サプリメント（栄養機能食品）なし。身長159 cm・体重49 kg（BMI約19.4）で肥満はない。 ・AST 101 IU/L、ALT 89 IU/Lと肝逸脱酵素（トランスアミナーゼ）が上昇している。一方、胆道系酵素はγ-GTP 51 IU/Lとごく軽度の上昇、ALPは正常で、総ビリルビンも正常である。つまり肝細胞障害型のパターンである。 ・IgGが2,710 mg/dLと著明に上昇し、IgMは正常である。 ・HBs抗原・HBs抗体・HBc抗体・HCV抗体はすべて陰性である。 ・アルブミン・血小板は保たれ、肝・脾は触知せず、進行した肝硬変を示す所見は目立たない。

診断に至る考え方

無症状で慢性的な肝機能障害をみたときは、原因を大きく、ウイルス性（B型・C型肝炎）、アルコール性、薬物性、代謝性（非アルコール性脂肪性肝疾患、代謝異常症）、自己免疫性（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性胆管炎など）に分けて絞り込む。 本例では、HBs抗原・HBc抗体・HCV抗体陰性からB型・C型肝炎は否定的であり、飲酒歴なし・薬剤服用なし・肥満なしから、アルコール性・薬物性・脂肪性肝疾患も考えにくい。残る自己免疫性肝疾患のうち、胆道系酵素（ALP、γ-GTP）の上昇とIgM高値を特徴とする原発性胆汁性胆管炎（PBC）に対し、本例はトランスアミナーゼ優位の上昇とIgG高値を示している。中年女性、慢性の肝細胞障害、多クローン性のIgG上昇、他の原因の除外、という組み合わせから、自己免疫性肝炎（AIH：autoimmune hepatitis）が最も考えられる。

設問へのアプローチ

AIHの診断は、他の肝疾患の除外に加え、自己抗体（抗核抗体または抗平滑筋抗体）の陽性、IgG高値、肝生検での特徴的組織像（インターフェイス肝炎、形質細胞浸潤など）、副腎皮質ステロイドへの反応性を総合して行う。選択肢の中でAIHの診断に用いられる自己抗体を選ぶ。

選択肢考察

  1. ×a.  抗DNA抗体

    最も有用とはいえない。抗DNA抗体には、二本鎖DNAに対する抗dsDNA抗体と一本鎖DNAに対する抗ssDNA抗体がある。抗dsDNA抗体は全身性エリテマトーデス（SLE）に特異性が高く、その診断や疾患活動性の評価に用いる。抗ssDNA抗体はSLEのほか関節リウマチ、強皮症、皮膚筋炎/多発性筋炎、AIHなど多くの自己免疫疾患で陽性となりうるが、特異性が低い。いずれもAIHの診断基準に含まれる抗体ではない。

  2. ○b.  抗平滑筋抗体

    最も有用である。抗平滑筋抗体（ASMA：anti-smooth muscle antibody）は、平滑筋に含まれるアクチン（特にF-アクチン）などに対する自己抗体で、抗核抗体と並んでAIH（特に1型）の診断に用いられる代表的な自己抗体である。国内の診断指針や国際自己免疫性肝炎グループ（IAIHG）の簡易診断基準でも、抗核抗体または抗平滑筋抗体の陽性が診断項目に含まれている。抗核抗体に比べ他の自己免疫疾患で陽性となることが少なく、AIHに対する特異性が比較的高い。ただし、ウイルス性肝炎などで低力価陽性となることもあり、単独ではなく他の所見と組み合わせて診断する。

  3. ×c.  抗カルジオリピン抗体

    適切でない。抗カルジオリピン抗体は抗リン脂質抗体の一つで、抗リン脂質抗体症候群（動静脈血栓症や習慣流産・妊娠合併症をきたす）の診断に用いる。SLEに合併することも多い。梅毒の血清反応（STS法）で生物学的偽陽性の原因ともなる。AIHの診断に用いる抗体ではない。

  4. ×d.  抗ミトコンドリア抗体

    適切でない。抗ミトコンドリア抗体（AMA：anti-mitochondrial antibody、特にM2抗体）は原発性胆汁性胆管炎（PBC：primary biliary cholangitis、旧称：原発性胆汁性肝硬変）で約90%に陽性となる。PBCも中年女性に多い自己免疫性肝疾患であるが、ALP・γ-GTPなど胆道系酵素優位の上昇、IgM高値、皮膚瘙痒感が特徴である。本例は胆道系酵素がほぼ正常でIgM正常、IgG高値であり、PBCよりAIHの像である。

  5. ×e.  抗甲状腺ペルオキシダーゼ〈TPO〉抗体

    適切でない。抗TPO抗体は甲状腺ホルモン合成に関わる酵素である甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体で、慢性甲状腺炎（橋本病）で高率に陽性となり、Basedow病でも陽性となることがある。AIHには慢性甲状腺炎などの自己免疫疾患が合併することはあるが、抗TPO抗体はAIHの診断そのものには用いない。

自己免疫性肝炎（AIH）の概要

肝細胞に対する自己免疫反応により慢性・進行性の肝障害をきたす疾患である。中年以降の女性に多い。多くは無症状で健診の肝機能異常から見つかるが、急性肝炎様に発症する例や、劇症化する例もある。治療しないと肝硬変へ進行しうる。 ・検査所見：AST・ALT優位の上昇、IgG（γグロブリン）高値、抗核抗体や抗平滑筋抗体の陽性 ・病理所見：インターフェイス肝炎（門脈域と肝実質の境界での肝細胞壊死・炎症）、形質細胞浸潤、肝細胞のロゼット形成 ・合併症：慢性甲状腺炎、Sjögren症候群、関節リウマチなど他の自己免疫疾患を合併することがある ・病型：1型は抗核抗体・抗平滑筋抗体陽性で、日本のAIHのほとんどを占める。2型は抗肝腎ミクロソーム1（LKM-1）抗体陽性で、小児に多く、日本ではまれである。 ・治療：副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン）が第一選択で、反応性は良好である。効果不十分な場合や減量困難な場合はアザチオプリンを併用する。軽症例ではウルソデオキシコール酸が用いられることもある。

診断の考え方（国内の診断指針の要点）

1. 他の原因による肝障害（ウイルス性、アルコール性、薬物性、脂肪性など）を除外する 2. 抗核抗体または抗平滑筋抗体が陽性 3. IgG高値（基準上限の1.1倍以上） 4. 組織学的にインターフェイス肝炎や形質細胞浸潤がみられる 5. 副腎皮質ステロイドが著効する これらを総合して診断する。国際的にはIAIHGの改訂版スコアや簡易スコアも用いられる。

自己免疫性肝疾患の比較

・AIH：中年女性、AST・ALT優位の上昇、IgG高値、抗核抗体・抗平滑筋抗体。治療はステロイド。 ・PBC：中年女性、ALP・γ-GTP優位の上昇、IgM高値、抗ミトコンドリア抗体。皮膚瘙痒感。治療はウルソデオキシコール酸（効果不十分ならベザフィブラートなど）。 ・原発性硬化性胆管炎（PSC）：若年男性と高齢者に二峰性、胆道系酵素上昇、潰瘍性大腸炎の合併、胆管の数珠状狭窄。特異的な自己抗体はない。 ・IgG4関連硬化性胆管炎：高齢男性、血清IgG4高値、自己免疫性膵炎の合併。

主な自己抗体と対応疾患

・抗dsDNA抗体、抗Sm抗体：SLE ・抗カルジオリピン抗体、ループスアンチコアグラント：抗リン脂質抗体症候群 ・抗ミトコンドリア抗体：PBC ・抗平滑筋抗体、抗核抗体：AIH（1型） ・抗LKM-1抗体：AIH（2型） ・抗TPO抗体、抗サイログロブリン抗体：慢性甲状腺炎 ・抗TSH受容体抗体（TRAb）：Basedow病 ・抗セントロメア抗体：限局皮膚硬化型全身性強皮症（CREST症候群）、PBCにも合併 ・抗Jo-1抗体（抗ARS抗体）：多発性筋炎・皮膚筋炎（間質性肺炎の合併）

POINT

・中年女性、無症状の慢性肝障害、AST・ALT優位の上昇、IgG高値 → 自己免疫性肝炎（AIH）を疑う。 ・AIHの診断に用いる自己抗体は抗核抗体と抗平滑筋抗体である。 ・ALP・γ-GTP優位の上昇、IgM高値、抗ミトコンドリア抗体陽性ならPBCを考える。 ・AIHはウイルス性・アルコール性・薬物性・脂肪性肝障害の除外が前提であり、治療は副腎皮質ステロイドが第一選択である。 ・自己抗体と疾患の対応（抗dsDNA＝SLE、抗カルジオリピン＝抗リン脂質抗体症候群、抗TPO＝慢性甲状腺炎など）を整理しておく。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。