焼肉から1週間、血便のあとに来るもの―溶血性尿毒症症候群と腎臓の深い関係
第112回医師国家試験 A問題 第36問
国試問題にチャレンジ
10歳の女児。血便を主訴に父親と来院した。6日前に家族と焼肉を食べに行った。3日前から水様下痢が出現し，昨日からは血便になり激しい腹痛を自覚するようになったため受診した。身長135cm，体重32kg。体温37.2℃。脈拍84/分，整。血圧120/70mmHg。血液所見：赤血球250万，Hb 8.2g/dL，Ht 25％，白血球9,000（桿状核好中球10％，分葉核好中球70％，リンパ球20％），血小板8.0万。末梢血塗抹May-Giemsa染色標本を別に示す。 この患者が合併しやすいのはどれか。
- a.急性腎障害
- b.急性肝不全
- c.潰瘍性大腸炎
- d.自己免疫性溶血性貧血
- e.播種性血管内凝固〈DIC〉
対話形式の解説
ドクター
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加熱不十分な牛肉の摂取から数日後に水様下痢、続いて血便と激しい腹痛が出現し、発熱が軽度であれば腸管出血性大腸菌（O157など）感染症を考えます。そこに貧血・血小板減少・破砕赤血球が加われば、志賀毒素による血管内皮障害を背景とした溶血性尿毒症症候群（HUS）であり、糸球体内皮が強く傷害されるため急性腎障害を合併しやすくなります。HUSの溶血はCoombs試験陰性の機械的溶血で自己免疫性溶血性貧血とは異なり、凝固検査がほぼ正常である点でDICとも区別されます。治療は輸液・血圧管理・透析などの支持療法が中心で、止痢薬は避け、急性脳症の出現にも注意が必要です。成人に多く精神神経症状が目立つTTPとの対比も含め、血栓性微小血管症の全体像を理解しておくことが小児救急から血液・腎臓診療まで幅広く役立ちます。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・10歳女児。6日前に焼肉を食べ、3日前から水様下痢、昨日から血便と激しい腹痛が出現した。 ・体温37.2℃と高熱はない。血圧120/70mmHgは10歳児としては高めである。 ・赤血球250万、Hb 8.2g/dL、Ht 25%と中等度の貧血。 ・血小板8.0万と減少。 ・白血球9,000で、桿状核好中球が10%とやや目立つ。 ・末梢血塗抹標本では、ヘルメット状・三角形・断片状などの破砕赤血球（schistocyte）を認める。
診断へのプロセス
加熱不十分な牛肉などの摂取から数日の潜伏期を経て、水様下痢に続いて血便と強い腹痛が出現し、発熱は軽度というのは、腸管出血性大腸菌（EHEC、代表はO157）感染症の典型的な経過である。EHECの潜伏期はおおむね3〜5日（2〜9日程度）とされ、本例の経過に合う。 そのうえで、貧血・血小板減少・破砕赤血球がそろっていることは、微小血管内に血小板血栓ができ、赤血球がそこを通過する際に機械的に壊される「血栓性微小血管症（TMA）」の存在を示す。TMAには溶血性尿毒症症候群（HUS）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）などが含まれるが、小児で、EHEC感染による下痢に続発している点からHUSと診断できる。HUSは下痢の開始からおよそ1週間前後（5〜13日程度）で発症することが多く、本例はまさにその時期にあたる。
設問の考え方
HUSの三主徴は、①微小血管症性溶血性貧血（破砕赤血球を伴う）、②血小板減少、③急性腎障害である。EHECが産生する志賀毒素（ベロ毒素）は腎の糸球体内皮細胞に強く結合して障害するため、腎臓に血栓が多発し、乏尿・無尿、血清クレアチニン上昇、高血圧などを伴う急性腎障害を起こしやすい。本例の血圧上昇も腎障害の進行を示唆する所見と考えられる。したがって、この患者が合併しやすいのは急性腎障害である。
選択肢考察
- ○a. 急性腎障害
急性腎障害はHUSの三主徴の一つで、病名の「尿毒症」もこれに由来する。志賀毒素は糸球体内皮細胞に多く発現する受容体（Gb3）に結合して内皮を傷害し、糸球体の毛細血管に血小板血栓が形成されて腎血流が障害される。乏尿・無尿、浮腫、高血圧、電解質異常を呈し、小児HUSでは約半数が透析を必要とするとされる。本例の血圧高値も腎障害を示唆しうる所見である。
- ×b. 急性肝不全
急性肝不全は、ウイルス性肝炎や薬物性肝障害などで肝細胞が広範に壊死し、凝固障害（PT延長）や肝性脳症を来す病態である。HUSで溶血に伴う間接ビリルビン上昇やAST・LDの上昇はみられるが、肝不全に至ることは通常ない。妊娠に関連したTMAであるHELLP症候群では肝障害が前景に立つが、本例とは背景が異なる。
- ×c. 潰瘍性大腸炎
潰瘍性大腸炎は大腸粘膜にびまん性・連続性の炎症を起こす慢性の炎症性腸疾患で、血便・下痢を繰り返しながら慢性に経過する。本例の血便は、焼肉摂取後数日で発症した急性の感染性腸炎（EHEC腸炎）によるものであり、感染症が潰瘍性大腸炎を引き起こすわけではない。潰瘍性大腸炎は血栓症を合併しやすい疾患ではあるが、本例との関連はない。
- ×d. 自己免疫性溶血性貧血
自己免疫性溶血性貧血（AIHA）は赤血球に対する自己抗体による溶血で、直接Coombs試験陽性となり、末梢血では球状赤血球がみられるのが特徴である。HUSの溶血は血栓で狭くなった微小血管を赤血球が通過する際に物理的に壊される機械的溶血であり、Coombs試験は陰性、塗抹では破砕赤血球がみられる。本例の所見は機械的溶血を示しており、AIHAではない。
- ×e. 播種性血管内凝固〈DIC〉
DIC（播種性血管内凝固）は敗血症、悪性腫瘍、産科疾患などを基礎に凝固系が全身で過剰に活性化する病態で、血小板減少に加え、FDP・Dダイマー上昇、フィブリノゲン低下、PT延長がみられる。DICでも破砕赤血球が出現することはあるが、HUSの血栓は主に血小板血栓であり、凝固因子の消費は目立たず凝固検査は通常ほぼ正常である。HUSに典型的に合併するのはDICではなく急性腎障害である。
腸管出血性大腸菌（EHEC）感染症
・代表的な血清型はO157で、そのほかO26、O111なども原因となる。 ・牛の腸内に保菌され、加熱不十分な牛肉（焼肉、ハンバーグ、生レバーなど）、汚染された野菜、井戸水などから感染する。少量の菌でも感染が成立し、ヒトからヒトへの二次感染も起こる。 ・潜伏期は3〜5日程度。水様下痢から始まり、激しい腹痛と血便を呈する。発熱は軽度のことが多い。 ・三類感染症であり、診断した医師は直ちに保健所へ届け出る。 ・止痢薬（腸管運動抑制薬）は毒素の排出を遅らせHUSのリスクを高めるおそれがあるため使用を避ける。抗菌薬の使用については賛否があり、一定の結論が得られていない。
溶血性尿毒症症候群（HUS）
・EHEC感染者の数%〜十数%（特に小児・高齢者）に、下痢発症の5〜13日後頃に発症する。 ・機序：志賀毒素が血管内皮細胞を傷害 → 微小血管に血小板血栓 → 血小板消費（血小板減少）、赤血球の機械的破壊（破砕赤血球を伴う溶血性貧血）、腎の虚血（急性腎障害）。 ・検査：Hb低下、破砕赤血球、LD上昇、間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下、直接Coombs試験陰性、血小板減少、血清クレアチニン・BUN上昇、血尿・蛋白尿。凝固系は通常大きな異常を示さない。 ・合併症：急性腎障害のほか、急性脳症（けいれん、意識障害）は生命予後に直結する重要な合併症である。 ・治療：輸液・電解質管理、高血圧の管理、必要に応じた輸血、透析などの支持療法が中心である。 ・EHECによるものは典型HUSとよばれ、補体制御異常などによる非典型HUS（aHUS）とは区別される。
HUSとTTPの比較
・TTP（血栓性血小板減少性紫斑病）は、von Willebrand因子を切断する酵素ADAMTS13の活性が著しく低下（多くは自己抗体による）し、巨大なvon Willebrand因子多量体により血小板血栓が全身にできる疾患である。成人に多い。 ・古典的五徴は、血小板減少、溶血性貧血、腎機能障害、発熱、動揺性の精神神経症状。HUSに比べ精神神経症状が目立ち、腎障害は比較的軽いことが多い。 ・TTPの治療は血漿交換が基本で、副腎皮質ステロイド、リツキシマブ、カプラシズマブなどが併用される。血小板輸血は血栓を増悪させるおそれがあり原則として避ける。
POINT
・焼肉など牛肉摂取後数日 → 水様下痢 → 血便・激しい腹痛、発熱は軽度：腸管出血性大腸菌（O157など）感染症。 ・HUSの三主徴：破砕赤血球を伴う溶血性貧血、血小板減少、急性腎障害。 ・原因は志賀毒素（ベロ毒素）による血管内皮障害。小児に多く、下痢発症から約1週間後に発症する。 ・Coombs試験陰性、凝固系はほぼ正常（DICとの違い）。 ・重要な合併症は急性腎障害と急性脳症。止痢薬は避ける。 ・TTPはADAMTS13活性低下が原因で、精神神経症状が目立つ。治療は血漿交換が基本。