母方のおじさんに隠れたヒント―家系図で見抜くX連鎖劣性遺伝
第111回医師国家試験 E問題 第25問
国試問題にチャレンジ
家系図を別に示す。 この疾患の遺伝形式として最も考えられるのはどれか。
- a.Y連鎖
- b.X連鎖優性
- c.X連鎖劣性
- d.常染色体優性
- e.常染色体劣性
対話形式の解説
ドクター
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家系図を読むときは、世代の飛び越しの有無、罹患者の性差、男性から男性への伝達の有無、罹患男性の子の表現型を順に確認します。非罹患の両親から罹患男性が生まれ、母方のおじにも罹患者がいて罹患者が男性に偏る場合は、保因者の女性を介して伝わるX連鎖劣性遺伝が最も考えられます。Y連鎖なら罹患男性の息子全員が、X連鎖優性なら罹患男性の娘全員が罹患し、常染色体劣性なら男女同頻度で両親ともに保因者である必要があるため、それぞれ鑑別できます。X連鎖劣性ではDuchenne型筋ジストロフィーや血友病などが代表的で、罹患男性の娘は全員保因者となります。遺伝形式を正確に判断する力は、疾患の診断だけでなく家族への遺伝カウンセリングでも欠かせません。
解答・解説
正解はcです
家系図の整理
・発端者（第3世代）は男性の罹患者である。 ・発端者の両親（父・母）はいずれも罹患していない。 ・母の兄弟のうち2人（いずれも男性）が罹患しており、母の姉妹（女性）は罹患していない。母方の祖父母も罹患者としては記載されていない。 ・父方の家系（父の両親、父のきょうだい）には罹患者がいない。 ・発端者のきょうだい（弟1人、姉妹2人）は罹患していない。 ・発端者の子（娘2人、息子2人）はいずれも罹患していない。 つまり、罹患者は3人とも男性で、すべて母方の家系に集中している。
遺伝形式の絞り込み
1. 罹患していない両親から罹患者が生まれ、さらに母の両親も罹患していないので、世代を飛び越えて発症している。新生突然変異や浸透率の低下を考えなければ、優性（顕性）遺伝ではなく劣性（潜性）遺伝が考えられる。 2. 罹患者が男性のみで、しかも母方の男性（母の兄弟）と発端者に出現している。これは、保因者である女性（母方祖母→母）を介して変異をもつX染色体が受け継がれ、X染色体を1本しかもたない男性で発症するというX連鎖劣性遺伝の典型的なパターンである。 3. 常染色体劣性遺伝であれば、発端者の両親がともに保因者である必要があるが、父方の家系には罹患者がおらず、血族婚の記載もない。また、常染色体性であれば男女ほぼ同じ頻度で発症するはずで、男性ばかりが罹患するこの家系には合わない。 したがって、最も考えられる遺伝形式はX連鎖劣性遺伝である。
選択肢考察
- ×a. Y連鎖
Y連鎖遺伝では、原因遺伝子をもつY染色体は父から息子へ必ず伝わるため、罹患男性の息子は全員罹患し、女性は罹患しない。本家系では発端者の息子2人がいずれも罹患しておらず、また発端者の父も罹患していないため、Y連鎖遺伝では説明できない。
- ×b. X連鎖優性
X連鎖優性遺伝では、罹患者には少なくとも一方の親に罹患者がいるのが原則で、世代を飛び越えにくい。また、罹患男性のX染色体は娘全員に伝わるため、罹患男性の娘は全員罹患し、息子は罹患しない。本家系では発端者の両親が罹患しておらず、発端者の娘2人も罹患していないため、X連鎖優性遺伝には合わない。
- ○c. X連鎖劣性
X連鎖劣性遺伝では、主に男性が発症し、女性はヘテロ接合の保因者として通常は発症しない。保因者の母から生まれた息子は1/2の確率で罹患する。本家系では、罹患者が男性3人のみであり、罹患していない母を介して母の兄弟と発端者に発症がみられる（母方祖母と母が保因者と考えられる）。父方には罹患者がいない。これらはすべてX連鎖劣性遺伝の特徴に合致する。なお、罹患男性のX染色体は娘に必ず伝わるため、発端者の娘2人は確実な保因者（obligate carrier）であり、息子2人は変異をもたない（父から受け継ぐのはY染色体であるため、男性から男性への伝達は起こらない）。
- ×d. 常染色体優性
常染色体優性遺伝では、罹患者の親の一方は通常罹患しており、各世代に罹患者がみられる（垂直伝達）。性差はなく、男性から男性への伝達も起こる。本家系では、発端者の両親、母方祖父母がいずれも罹患しておらず世代を飛び越えて発症しているため、新生突然変異や不完全浸透を想定しない限り考えにくい。
- ×e. 常染色体劣性
常染色体劣性遺伝でも、罹患していない保因者の両親から罹患児が生まれる点は本家系と一致する。しかし、そのためには父も保因者である必要があり、父方家系に罹患者がおらず血族婚の記載もないことから、その可能性は低い。また、常染色体性であれば男女ほぼ同頻度で発症するはずであるが、本家系では罹患者が男性のみで、母方の男性に集中している。X連鎖劣性遺伝の方がはるかに自然に説明でき、常染色体劣性遺伝は最も考えられる形式とはいえない。
主な遺伝形式の特徴
・常染色体優性（顕性）：男女同頻度。罹患者の子は1/2の確率で罹患。各世代に罹患者がいる（垂直伝達）。男性から男性への伝達あり。例：Marfan症候群、Huntington病、神経線維腫症1型、家族性大腸腺腫症。 ・常染色体劣性（潜性）：男女同頻度。両親は通常非罹患の保因者で、保因者同士の子は1/4の確率で罹患。同胞に発症が集中し（水平伝達）、血族婚で頻度が上がる。例：フェニルケトン尿症、Wilson病、嚢胞性線維症、脊髄性筋萎縮症。 ・X連鎖劣性（潜性）：ほぼ男性のみ発症。保因者の母の息子は1/2で罹患、娘は1/2で保因者。罹患男性の娘は全員保因者、息子は罹患しない（男性から男性への伝達なし）。母方のおじや母方の男性いとこに罹患者がみられることが多い。例：Duchenne型・Becker型筋ジストロフィー、血友病A・B、G6PD欠損症、Fabry病、副腎白質ジストロフィー、赤緑色覚異常。 ・X連鎖優性（顕性）：女性に多い（女性は男性の約2倍）。罹患男性の娘は全員罹患し、息子は罹患しない。例：低リン血症性くる病、Rett症候群（男性では致死的となることが多い）、Alport症候群（多くはX連鎖型）。 ・Y連鎖：男性のみ発症し、父から息子へ必ず伝わる。
家系図を読むときの手順
1. 世代の飛び越しの有無（ある→劣性を疑う）。 2. 罹患者の性差（男性に偏る→X連鎖劣性を疑う）。 3. 男性から男性への伝達の有無（あればX連鎖は否定的）。 4. 罹患男性の子の表現型（娘全員が罹患→X連鎖優性、息子全員が罹患→Y連鎖）。 5. 血族婚の有無（あれば常染色体劣性の可能性が高まる）。
POINT
・非罹患の両親から罹患児が生まれる（世代の飛び越し）→劣性遺伝を考える。 ・罹患者が男性のみで、母方のおじにも罹患者がいる→X連鎖劣性遺伝。 ・X連鎖劣性では男性から男性への伝達はなく、罹患男性の娘は全員保因者となる。 ・Y連鎖は父から息子全員へ、X連鎖優性は罹患男性から娘全員へ伝わる。