「臨床診断」は遺伝子検査に負けない―Duchenne型筋ジストロフィーの遺伝カウンセリングで押さえる4つの落とし穴

状況の整理

3歳男児が臨床的にDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）と診断されているが、遺伝子検査はまだ受けていない。家系内に他の患者はおらず、いわゆる孤発例である。この状況で両親が遺伝カウンセリングを受けに来ている。

考え方

DMDはX染色体短腕（Xp21）にあるジストロフィン遺伝子の変異によるX連鎖潜性（劣性）遺伝疾患である。教科書的には「母親が保因者で男児に発症する」という図式で覚えがちだが、遺伝カウンセリングでは次の3点を正確に理解しておく必要がある。 (1) 孤発例では、母親が保因者である場合のほかに、患児自身に新たに生じた変異（新生突然変異）や、母親の卵子系列だけに変異をもつ生殖細胞系列モザイクの可能性がある。したがって母親を「確定保因者」とは断定できない。 (2) 女性保因者でも症状を呈することがある。 (3) ジストロフィン遺伝子は巨大で変異の種類が多様なため、ひとつの遺伝子検査で全例の変異を検出できるわけではない。 とくに(3)が正解に直結する。一般診療で最初に行われるMLPA法（多数のエクソンを一度にプローブで増幅し、コピー数の増減を調べる方法）はエクソン単位の欠失・重複を検出する検査であり、DMDの約7割を占める欠失・重複型は見つかるが、点変異や数塩基の挿入・欠失、スプライス部位の変異といった小さな変異は検出できない。つまり遺伝子検査が陰性であっても DMD を否定する根拠にはならず、臨床的に DMD と判断された診断はそのまま維持される。その場合は筋生検でジストロフィン蛋白の欠損を確認したり、全エクソンの塩基配列解析を追加したりして確定に進む。

Duchenne型筋ジストロフィーの概要

・ジストロフィン遺伝子（Xp21）の変異によるX連鎖潜性遺伝疾患。男児約3,500人に1人の頻度で、最も多い小児期発症の筋ジストロフィーである。 ・ジストロフィンは筋細胞膜を裏打ちして膜を安定化させる蛋白で、欠損すると収縮のたびに筋線維が壊れ、壊死と再生を繰り返しながら脂肪・線維組織に置き換わっていく。 ・臨床経過: 2〜5歳ころに転びやすい、走れないなどで気づかれる。登攀性起立（Gowers徴候）、動揺性歩行、腓腹筋の仮性肥大が特徴的。10歳前後で歩行不能となり、その後、呼吸不全と心筋症が予後を左右する。 ・検査: 血清CKが著明高値（正常の数十〜数百倍）。乳幼児期から高値である。

Becker型筋ジストロフィーとの違い

同じジストロフィン遺伝子の変異でも、読み枠（コドンの3塩基区切り）がずれる変異（out-of-frame）では機能的な蛋白がほとんど作られずDuchenne型に、読み枠が保たれる変異（in-frame）では短いながらも一部機能する蛋白ができ、軽症のBecker型になる傾向がある（読み枠説）。

遺伝子診断の流れ

(1) MLPA法でエクソン単位の欠失・重複を調べる（保険適用）。 (2) 陰性なら筋生検でジストロフィン蛋白の欠損を確認し、診断を確定させる。 (3) 微小変異の同定には、全エクソンの塩基配列解析やmRNA解析を行う。わが国では神経・筋疾患の患者登録システム（Remudy）を通じて解析を受けられる体制がある。

遺伝カウンセリングでの留意点

・孤発例の母親が保因者である確率は、古典的には約3分の2とされる（残り約3分の1が新生突然変異）。 ・母親の体細胞の遺伝子検査が陰性でも、生殖細胞系列モザイクの可能性があるため、次子の再発リスクはゼロとはいえない。 ・保因者女性は骨格筋症状や心筋症をきたすことがあるため、保因者と判明した場合は心機能の定期チェックが勧められる。 ・変異が特定されると、エクソン53スキップ薬（ビルトラルセン）など変異の種類に応じた治療の適応判断にもつながる。