母から子へだけ受け継がれる糖尿病―ミトコンドリア遺伝と遺伝カウンセリングの基本

所見の整理

・14歳女子。学校検尿で尿糖陽性。空腹時血糖181 mg/dL、HbA1c 9.7％で糖尿病の基準（空腹時血糖126 mg/dL以上かつHbA1c 6.5％以上）を満たす。尿ケトン体2＋であるが、ツルゴール良好で脱水は目立たない。 ・前年に両側の高音域の聴力低下（感音難聴）を指摘されている。 ・低身長（－2.0 SD）、血中乳酸高値（33 mg/dL、基準5〜20）。 ・母親：感音難聴で補聴器使用、33歳で糖尿病と診断。父親と妹は健康。 ・長女の遺伝子検査でミトコンドリアDNA（mtDNA）に病的バリアントを認めた。

診断

若年発症の糖尿病に感音難聴を合併し、乳酸高値（ミトコンドリアでの酸化的リン酸化が障害され、嫌気性解糖に傾くため）と低身長を伴い、母親にも同じ組み合わせ（糖尿病＋感音難聴）がみられる。mtDNAの病的バリアントが確認されたことから、ミトコンドリア糖尿病（maternally inherited diabetes and deafness：MIDD）と診断できる。原因として最も多いのはミトコンドリアDNAの3243番目の塩基のAからGへの置換（m.3243A>G）で、これはミトコンドリア脳筋症の一型であるMELAS（ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群）の原因バリアントと同一である。

設問の考え方：ミトコンドリア遺伝（母系遺伝）

受精の際、精子のミトコンドリアは受精卵内で分解・排除されるため、子のミトコンドリアはすべて卵子、つまり母親に由来する。したがってmtDNAのバリアントは、母親から性別に関係なくすべての子に伝わりうるが、父親からは子に伝わらない。 もう一つ重要なのがヘテロプラスミーである。1つの細胞には数百〜数千コピーのmtDNAがあり、正常型と変異型が混在する状態をヘテロプラスミーという。変異型の割合がある閾値を超えた組織で症状が出る（閾値効果）。卵子形成の過程でmtDNAの数が一時的に大きく減少する（ボトルネック効果）ため、同じ母親から生まれた子でも変異型の割合が大きく異なりうる。そのため、メンデル遺伝のように「50％」「25％」といった発症確率を示すことはできず、同じ家系内でも発症の有無・時期・重症度に大きな差が生じる。 この原則を当てはめると、長女のバリアントは母親由来と考えるのが自然であり、症状の共通する母親も同じバリアントを持つと予想される。

ミトコンドリア糖尿病（MIDD）

・mtDNAの病的バリアントによる単一遺伝子糖尿病で、多くはm.3243A>Gによる。日本人糖尿病患者の約1％を占めるとされ、見逃されている例も多い。 ・膵β細胞のミトコンドリア機能障害によりATP産生が低下し、インスリン分泌が障害される。インスリン分泌能は進行性に低下し、経過中にインスリン治療が必要となることが多い。 ・感音難聴（両側性、高音域から始まることが多い）を高率に合併する。そのほか低身長、やせ、心筋症、腎障害（巣状分節性糸球体硬化症など）、黄斑部の網膜色素変性、筋力低下などを伴うことがある。 ・同じバリアントで、脳卒中様発作・乳酸アシドーシスを主症状とするMELASを発症することもある。 ・治療上の注意：ビグアナイド薬（メトホルミン）は乳酸アシドーシスを誘発するおそれがあるため避ける。

若年発症糖尿病で考える病型

1型糖尿病（膵島関連自己抗体陽性）、2型糖尿病（肥満・家族歴）、MODY（若年発症成人型糖尿病：常染色体顕性遺伝の単一遺伝子糖尿病）、ミトコンドリア糖尿病（母系遺伝・難聴合併）など。家族歴が「母方のみ」に連なり、難聴を伴う場合はミトコンドリア糖尿病を疑う。

遺伝形式の比較

・常染色体顕性遺伝：罹患親の子は性別によらず50％の確率で受け継ぐ。 ・常染色体潜性遺伝：保因者同士の子は25％が発症、50％が保因者。 ・X連鎖潜性遺伝：主に男性が発症し、女性は保因者となることが多い。父から息子には伝わらない。 ・ミトコンドリア遺伝（母系遺伝）：母親から性別に関係なくすべての子に伝わりうる。父親からは伝わらない。ヘテロプラスミーと閾値効果のため、浸透率や重症度は家系内でも大きくばらつく。

遺伝カウンセリング

遺伝性疾患の当事者や家族に、疾患や遺伝の仕組み、再発率、検査の意義と限界などをわかりやすく伝え、自律的な意思決定を支援する過程である。検査を受ける・受けない、結果を知る・知らないの選択は本人の意思が尊重され、未成年者の発症前検査は原則として慎重に扱われる。