妄想に安定剤はNG？―Lewy小体型認知症の第一選択はコリンエステラーゼ阻害薬
第110回医師国家試験 B問題 第55問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，53～55の問いに答えよ。 78歳の男性。異常な言動を心配した家族に伴われて来院した。 現病歴：2年前から，前日の出来事を思い出せなかったり，当日の予定を30分おきに確認するようになった。同時期から夜間に大きな寝言を言ったり，手足をバタバタさせていることに家族が気付くようになった。1年前から，家にいるのに，家に帰らないといけない，亡くなった人が来ているというようになった。このころから動作が遅く，食事や着替えに時間がかかるようになった。数日前からは繰り返し，ものをとられた，隣人が自分の悪口を言っているといって騒ぎ立てるようになったため，困惑した家族に伴われて受診した。 既往歴：75歳時に両側の白内障手術。 家族歴：父親が脳梗塞。母親が胃癌。 生活歴：喫煙は65歳まで10本/日を45年間。13年前から禁煙している。飲酒は機会飲酒。76歳の妻と長女夫婦と同居している。 現症：意識は清明。身長168 cm，体重62 kg。体温36.3℃。脈拍72/分，整。血圧148/82 mmHg。呼吸数16/分。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。改訂長谷川式簡易知能評価スケール12点（30点満点），Mini-Mental State Examination〈MMSE〉14点（30点満点）。脳神経に異常を認めない。四肢で左右対称性に軽度の筋強剛を認める。腱反射は正常で，Babinski徴候は陰性。運動麻痺，感覚障害および運動失調を認めない。歩行はやや不安定でつまずきやすい。 検査所見：尿所見に異常を認めない。血液所見：赤血球418万，Hb 13.2 g/dL，Ht 42％，白血球6,300，血小板23万，PT 78％（基準80～120）。血液生化学所見：総蛋白7.2 g/dL，アルブミン4.0 g/dL，総ビリルビン0.8 mg/dL，AST 22 IU/L，ALT 38 IU/L，LD 328 IU/L（基準176～353），ALP 254 IU/L（基準115～359），γ-GTP 26 IU/L（基準8～50），アミラーゼ95 IU/L（基準37～160），CK 96 IU/L（基準30～140），尿素窒素18 mg/dL，クレアチニン0.8 mg/dL，尿酸6.3 mg/dL，血糖102 mg/dL，HbA1c 5.8％（基準4.6～6.2），総コレステロール242 mg/dL，トリグリセリド186 mg/dL，Na 136 mEq/L，K 4.2 mEq/L，Cl 98 mEq/L，TSH 3.8 μU/mL（基準0.2～4.0），FT3 2.6 pg/mL（基準2.5～4.5），FT4 1.0 ng/dL（基準0.8～2.2）。CRP 0.4 mg/dL。脳血流SPECT（A）とドパミントランスポーターSPECT（B）とを別に示す。
この患者に適切な薬剤はどれか。
- a.ドパミン
- b.ドネペジル
- c.炭酸リチウム
- d.ハロペリドール
- e.レボメプロマジン
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
Lewy小体型認知症ではコリン作動性神経の障害が強く、コリンエステラーゼ阻害薬が認知機能障害だけでなく幻視・妄想や認知機能の変動にも効果を示すため、日本で保険適用をもつドネペジルが第一選択となります。一方、ハロペリドールやレボメプロマジンなどの定型抗精神病薬は抗精神病薬への過敏性によりパーキンソニズムの急激な悪化や意識障害、悪性症候群を招くため避けるべきで、抗コリン作用の強い薬も認知機能やせん妄を悪化させます。ドパミンは血液脳関門を通過しないため脳内への補充にはレボドパを用い、炭酸リチウムは双極性障害の治療薬で認知症には用いません。妄想や興奮があってもすぐに鎮静薬に頼らず、病型に合った薬を選ぶ考え方は、高齢者の安全な薬物療法の基本となります。
解答・解説
正解はbです
診断の確認
78歳男性。近時記憶障害で始まり、睡眠中の大声の寝言や手足の激しい動き（レム睡眠行動障害）、「亡くなった人が来ている」という幻視、左右対称の筋強剛・動作緩慢・歩行不安定（パーキンソニズム）が段階的に加わった。最近は物盗られ妄想と被害妄想も現れている。HDS-R 12点、MMSE 14点と中等度の認知機能低下があり、錐体路徴候や局所神経徴候はない。脳血流SPECTで後頭葉の血流低下、ドパミントランスポーター（DAT）SPECTで両側線条体の集積低下を認める。これらからLewy小体型認知症と診断できる。
治療選択の考え方
Lewy小体型認知症の薬物治療は、次の2点をふまえて考える。 1）大脳皮質のアセチルコリン系の障害が強い: Lewy小体型認知症では、マイネルト基底核から大脳皮質へ向かうコリン作動性神経の脱落がAlzheimer型認知症よりも高度であることが多い。そのため、アセチルコリンを分解する酵素を阻害して脳内のアセチルコリンを増やすコリンエステラーゼ阻害薬がよく効く。認知機能障害だけでなく、幻視・妄想・認知機能の変動といった精神症状も改善しうる。本邦ではドネペジルがLewy小体型認知症に対して保険適用をもつ。 2）抗精神病薬に対して重篤な過敏性がある: ドパミンD2受容体を遮断する抗精神病薬を使うと、パーキンソニズムの急激な悪化、意識障害、嚥下障害、悪性症候群などが起こりやすい。定型抗精神病薬は原則として避け、やむを得ない場合も非定型抗精神病薬を少量から慎重に使う。 本例では妄想が問題となっているが、まずは原因となる身体要因や薬剤がないかを確認し、環境調整を行う。そのうえでコリンエステラーゼ阻害薬を使い、認知機能と精神症状の両方の改善を図るのが適切である。
選択肢考察
- ×a. ドパミン
ドパミンそのものは血液脳関門を通過しないため、投与しても脳内に届かない。薬剤としてのドパミンは、ショックや急性心不全に対して静脈内に持続投与する昇圧・強心薬であり、認知症やパーキンソニズムの治療には使わない。パーキンソニズムの治療で脳内のドパミンを補う場合は、前駆物質であるレボドパ（L-dopa）を末梢の脱炭酸酵素阻害薬と一緒に用いる。ただし、Lewy小体型認知症ではドパミン補充療法により幻視や妄想が悪化しやすいため、本例のように精神症状が目立つ段階では、パーキンソニズムに対しても慎重な使用が求められる。
- ○b. ドネペジル
ドネペジルはアセチルコリンエステラーゼを阻害し、シナプスでのアセチルコリン濃度を上げるコリンエステラーゼ阻害薬である。Lewy小体型認知症ではコリン作動性神経の障害が強いため、この薬がよく効き、認知機能障害に加えて幻視・妄想・認知機能の変動の改善も期待できる。本邦ではAlzheimer型認知症に加えてLewy小体型認知症にも適応がある。主な副作用は悪心・嘔吐・下痢などの消化器症状と、徐脈・房室ブロックなどの迷走神経刺激症状である。まれにパーキンソニズムが悪化することもあるため、少量から始めて経過を観察する。
- ×c. 炭酸リチウム
炭酸リチウムは気分安定薬で、双極性障害の躁状態の治療と再発予防に用いる。認知症の治療薬ではない。治療域と中毒域が近いため、血中濃度をモニタリングする必要がある。高齢者では腎機能の低下により中毒を起こしやすく、中毒では振戦、運動失調、意識障害、錯乱などを生じ、認知機能もかえって悪化する。本例に使う理由はない。
- ×d. ハロペリドール
ハロペリドールはブチロフェノン系の定型抗精神病薬で、ドパミンD2受容体を強く遮断する。せん妄や幻覚・妄想に使われることはあるが、Lewy小体型認知症の患者は抗精神病薬に対して重篤な過敏性を示すことが多い。筋強剛・無動の急激な悪化、転倒、嚥下障害、意識レベルの低下、悪性症候群を起こす危険が高く、本例の妄想に対しても避けるべき薬剤である。
- ×e. レボメプロマジン
レボメプロマジンはフェノチアジン系の定型抗精神病薬である。ドパミンD2受容体の遮断作用に加え、抗コリン作用、抗ヒスタミン作用（強い鎮静）、α1受容体の遮断作用が強い。そのため、Lewy小体型認知症ではパーキンソニズムの悪化に加え、抗コリン作用による認知機能やせん妄の悪化、α1遮断による起立性低血圧や転倒、便秘・尿閉などの自律神経症状の悪化が起こりやすく、ハロペリドール以上に使いにくい。本例には不適切である。
認知症治療薬の整理
・コリンエステラーゼ阻害薬: ドネペジル（経口）、ガランタミン（経口。ニコチン性受容体に対するアロステリック増強作用ももつ）、リバスチグミン（貼付剤。ブチリルコリンエステラーゼも阻害する）。3剤ともAlzheimer型認知症に適応があり、Lewy小体型認知症に保険適用をもつのはドネペジルである。副作用は消化器症状と徐脈など。 ・NMDA受容体拮抗薬: メマンチン。中等度〜高度のAlzheimer型認知症に使い、コリンエステラーゼ阻害薬と併用できる。めまいや傾眠などに注意する。 ・抗アミロイドβ抗体薬: レカネマブ、ドナネマブ。Alzheimer病による軽度認知障害や軽度認知症が対象で、アミロイドβの蓄積を確認してから投与する。アミロイド関連画像異常（ARIA: 脳浮腫や微小出血）の監視が必要である。Lewy小体型認知症は適応外である。
Lewy小体型認知症の症状別の治療
・認知機能障害、幻視・妄想: まずコリンエステラーゼ阻害薬（ドネペジル）を使う。精神症状には抑肝散が使われることもある。改善しない場合に、非定型抗精神病薬（クエチアピンなど）を少量から慎重に使う。 ・パーキンソニズム: レボドパを少量から使う。ドパミンアゴニストや抗コリン薬は幻覚・せん妄を悪化させやすいため避けることが多い。国内ではゾニサミドがLewy小体型認知症に伴うパーキンソニズムに適応をもつ。 ・レム睡眠行動障害: クロナゼパムがよく使われる。寝室の安全確保（転落やけがの予防）も重要である。 ・自律神経障害: 起立性低血圧には弾性ストッキングや薬物療法（ドロキシドパ、ミドドリンなど）、便秘には緩下剤で対応する。
避けるべき薬剤
・定型抗精神病薬（ハロペリドール、フェノチアジン系など）: 抗精神病薬への過敏性により、重篤な運動症状の悪化や意識障害を起こす。 ・抗コリン作用の強い薬（三環系抗うつ薬、第一世代抗ヒスタミン薬、過活動膀胱治療薬の一部など）: 認知機能の悪化やせん妄を招く。 ・ベンゾジアゼピン系薬の漫然とした使用: 転倒やせん妄のリスクがある。
POINT
・Lewy小体型認知症はコリン作動性神経の障害が強く、コリンエステラーゼ阻害薬がよく効く。本邦ではドネペジルが保険適用をもつ。 ・Lewy小体型認知症は抗精神病薬に過敏で、定型抗精神病薬（ハロペリドール、レボメプロマジンなど）はパーキンソニズムの急激な悪化や悪性症候群を招くため避ける。 ・ドパミンは血液脳関門を通過しない。脳内のドパミンを補うにはレボドパを使う。 ・炭酸リチウムは双極性障害の治療薬であり、中毒では認知機能障害も起こる。