肝機能異常・紫斑・ネフローゼ―1本の線でつながるC型肝炎とクリオグロブリン

所見の整理

・60歳の男性。3か月前から下肢浮腫、体重5kg増加。 ・2年ほど前から健診で肝機能の軽度異常、尿蛋白・血尿を指摘されていた（放置）。 ・血圧142/90mmHgとやや高い。下肢に紫斑、前脛骨部に圧痕性浮腫。 ・尿：蛋白4＋、潜血1＋、赤血球10〜20/視野、顆粒円柱陽性、卵円形脂肪体陽性（脂質を取り込んだ尿細管上皮などで、高度蛋白尿を示唆）。 ・血液：総蛋白5.0g/dL、アルブミン2.4g/dL（低アルブミン血症）、総コレステロール260mg/dL（脂質異常症）、尿素窒素30mg/dL・クレアチニン1.8mg/dL（腎機能低下）、AST 45・ALT 58IU/L（軽度肝障害、ALT優位）。

病態の把握

①高度蛋白尿・低アルブミン血症・浮腫・高コレステロール血症 → ネフローゼ症候群（診断基準では1日尿蛋白3.5g以上と血清アルブミン3.0g/dL以下が必須条件で、浮腫・脂質異常症は参考所見）。 ②血尿・顆粒円柱・高血圧・腎機能低下を伴う → 単なるネフローゼではなく「腎炎の要素を伴うネフローゼ」である。腎機能低下は数か月以上かけて進んでおり、急性の経過ではない。 ③以前から続く軽度のALT優位の肝機能異常 → 慢性ウイルス性肝炎（特にC型）の存在を考える。 ④下肢の紫斑 → 小血管炎を示唆し、肝炎と合わせてクリオグロブリン血症性血管炎を疑う。腹痛・関節痛などがなく、年齢からもIgA血管炎（紫斑病性腎炎）は考えにくい。

腎生検所見

PAS染色（A）・PAM染色（B）では、メサンギウム細胞の増殖と基質増加により糸球体係蹄が分葉状（lobular）となり、PAM染色では糸球体基底膜の二重化（double contour、メサンギウム間入によって基底膜が二重線状にみえる所見）を認める。抗C3抗体による免疫染色（C）では係蹄壁に沿って補体C3が沈着している。これらは膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）の所見である。

診断

慢性肝機能障害、紫斑、腎炎所見を伴うネフローゼ症候群、MPGNの組織像をすべて説明できるのは、C型肝炎ウイルス（HCV）感染に伴うクリオグロブリン血症性MPGN（HCV関連腎症）である。HCVはリンパ球にも感染してB細胞をクローン性に増殖させ、リウマトイド因子活性をもつ単クローン性IgMと多クローン性IgGからなる混合型クリオグロブリンを産生させる。この免疫複合体が糸球体や皮膚の小血管に沈着して補体を活性化・消費し、MPGNと紫斑を生じる。したがって、C型肝炎の合併、低補体血症、血清クリオグロブリン陽性の3つが考えられる。

膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）

・光顕：メサンギウム細胞増殖・基質増加による分葉化、係蹄壁肥厚、PAM染色での基底膜二重化（double contour／tram-track）。 ・臨床：ネフローゼ症候群に血尿・高血圧・腎機能低下を伴う（腎炎型ネフローゼ）ことが多く、持続的な低補体血症が特徴。ステロイドへの反応は不良で、腎予後は比較的悪い。 ・分類：従来は電顕所見でI型（内皮下沈着）、II型（基底膜内の高電子密度沈着＝dense deposit disease）、III型に分けていた。現在は免疫染色に基づき、免疫グロブリンと補体がともに沈着する「免疫複合体型」と、C3が主体で免疫グロブリンの沈着に乏しい「C3腎症（C3糸球体症）」とに分類する考え方が主流である。 ・続発性の原因：HCV（クリオグロブリン血症）、HBV、感染性心内膜炎などの慢性感染、SLEなどの自己免疫疾患、単クローン性γグロブリン血症など。成人のMPGNでは続発性の検索が重要である。

クリオグロブリン血症

・I型：単クローン性免疫グロブリンのみ（多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症など）。過粘稠・血栓による症状。 ・II型：単クローン性IgM（リウマトイド因子活性）＋多クローン性IgG。HCV関連が多い。 ・III型：多クローン性IgM＋多クローン性IgG。膠原病・感染症など。 ・混合型（II・III型）の症状：紫斑（下肢に多い）、関節痛、全身倦怠感、末梢神経障害、MPGN。検査ではリウマトイド因子陽性、C4・CH50の著明低下。 ・HCV関連では、直接作用型抗ウイルス薬（DAA）によるウイルス排除が治療の基本で、重症例では免疫抑制療法（ステロイド、リツキシマブ、血漿交換）を併用する。

ネフローゼ症候群の主な原因疾患と特徴

・微小変化型：小児に多い、高選択性蛋白尿、ステロイドによく反応。 ・膜性腎症：成人に多い。続発性として悪性腫瘍、HBV、SLE、薬剤（金製剤、ブシラミンなど）。 ・巣状分節性糸球体硬化症：ステロイド抵抗性が多い。 ・MPGN：低補体血症、HCV関連が重要。