セルロプラスミンが低い子どもの肝障害―角膜の縁に現れる「銅の輪」を見逃すな

所見の整理

・10歳女子。感冒時の採血で偶然に肝障害を指摘された。自覚症状はない。 ・眼瞼・眼球結膜に異常がなく、黄疸や貧血は目立たない。右肋骨弓下に肝を1cm触知し、軽度の肝腫大がある。脾腫はない。 ・AST 156U/L、ALT 245U/Lとトランスアミナーゼが上昇し、ALT優位である。LDも軽度上昇している。 ・血清銅25μg/dL（低値）、セルロプラスミン12mg/dL（低値）、尿中銅排泄量200μg/日（増加）と、銅代謝の異常がそろっている。 ・HBs抗原陰性、HCV抗体陰性、EBウイルスVCA抗体はIgM・IgGともに陰性である。

診断へのプロセス

小児の無症候性肝障害の鑑別には、ウイルス性肝炎（B型・C型）、EBウイルスなどによる伝染性単核球症、自己免疫性肝炎、代謝性疾患（Wilson病、糖原病など）、薬物性肝障害、脂肪性肝疾患などが挙がる。本例では、肝炎ウイルスマーカーが陰性で、EBウイルスには未感染であり、CRPも低くリンパ節腫脹や脾腫もないため、感染性の肝障害は考えにくい。 そのうえで、血清セルロプラスミン低値（20mg/dL未満が目安）と尿中銅排泄増加（100μg/日以上が目安）がそろっていることから、銅が排泄されずに肝などへ蓄積するWilson病（肝型）が最も考えられる。

設問の考え方

Wilson病では、肝で処理しきれなくなった銅が血中へあふれ出し、脳（特に大脳基底核）、角膜、腎、赤血球などに沈着して多彩な症状を起こす。眼科的に最も重要な所見は、角膜の周辺部に銅が沈着してできるKayser-Fleischer輪（K-F輪）である。他の選択肢は、それぞれ別の疾患で特徴的にみられる眼所見である。

Wilson病の病態

・常染色体潜性（劣性）遺伝の銅代謝異常症で、第13番染色体（13q14.3）にある ATP7B 遺伝子の変異による。ATP7Bは肝細胞内で銅をセルロプラスミンに組み込み、余分な銅を胆汁中に排泄する働きをもつ銅輸送蛋白である。 ・機能が失われると、銅が胆汁へ排泄されずに肝に蓄積し、肝障害を起こす。さらに蓄積が進むと銅が血中に漏れ出し、脳・角膜・腎などに沈着する。 ・頻度はおよそ3万〜3.5万人に1人とされ、保因者は約100人に1人程度と推定される。男女差はない。

検査所見の考え方

・血清セルロプラスミン：低値。銅を組み込めないセルロプラスミンは不安定で分解されやすいためである。 ・血清銅：多くは低値。血清銅の大部分はセルロプラスミン結合銅であり、これが減るためである。ただし、セルロプラスミンに結合していない遊離銅はむしろ増えており、組織障害の原因となる。劇症型では肝細胞崩壊で血清銅が上昇することもある。 ・尿中銅排泄量：増加。遊離銅が尿中に排泄されるためである。D-ペニシラミン負荷で著明に増加することも診断の参考となる。 ・肝銅含量：肝生検で著増（乾燥重量1gあたり250μg以上が目安）。 ・遺伝子検査でATP7Bの両アレル変異を確認すれば確定する。

臨床像

・肝型：小児期に多く、無症候性の肝機能異常、脂肪肝、慢性肝炎、肝硬変として見つかる。若年者の急性肝不全（Coombs陰性溶血性貧血を伴う劇症型）もある。 ・神経型：思春期以降に多く、構音障害、振戦（羽ばたき振戦様の粗大な振戦）、ジストニア、筋固縮などの錐体外路症状をきたす。頭部MRIでは被殻などの基底核にT2高信号を認める。 ・精神症状：性格変化、抑うつ、学業成績の低下など。 ・その他：K-F輪、溶血性貧血、腎尿細管障害（Fanconi症候群）など。

治療

・銅キレート薬（D-ペニシラミン、トリエンチン）で体内の銅を尿中へ排泄させ、亜鉛製剤（酢酸亜鉛）で腸管からの銅吸収を抑える。治療は生涯継続する必要があり、自己中断すると急速に悪化しうる。 ・銅を多く含む食品（貝類、レバー、ナッツ、チョコレートなど）を控える。 ・急性肝不全や内科治療が無効な非代償性肝硬変では肝移植の適応となる。 ・同胞は無症状でも発症前診断を行い、早期治療につなげる。