出血時間もAPTTも延びる理由―1つの因子で全部を説明するvon Willebrand病
第117回医師国家試験 D問題 第24問
国試問題にチャレンジ
10歳の男児。繰り返す鼻出血と皮下出血を主訴に母親に連れられて来院した。乳児期から同様の症状を繰り返しており，鼻出血は数時間以上止血困難なことがたびたびある。父親も出血傾向があるという。意識は清明。眼瞼結膜は軽度貧血様で，眼球結膜に黄染を認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。両側下腿に紫斑を認める。血液所見：赤血球328万，Hb 10.2g/dL，Ht 31％，白血球8,400，血小板35万，出血時間10分以上（基準7分以下），PT-INR 1.0（基準0.9～1.1），APTT 50.3秒（基準対照32.2），血漿フィブリノゲン280mg/dL（基準186～355），血清FDP 5μg/mL（基準10以下）。ADP血小板凝集能は正常。 最も考えられるのはどれか。
- a.血友病A
- b.単純性紫斑
- c.血小板無力症
- d.ビタミンK欠乏症
- e.von Willebrand病
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
血小板数が正常なのに出血時間とAPTTがともに延長し、ADP凝集能とPTが正常であれば、von Willebrand病を第一に考えます。von Willebrand因子は血小板をコラーゲンに粘着させる働きと第Ⅷ因子を安定化させる働きをもつため、その低下で一次止血障害と内因系の凝固障害が同時に起こります。多くは常染色体顕性遺伝で男女ともに発症し、鼻出血や過多月経などの皮膚粘膜出血が主体である点が、X連鎖劣性遺伝で深部出血が多い血友病Aとの鑑別点です。ADP凝集が欠如する血小板無力症、PTが先に延長するビタミンK欠乏症、検査がすべて正常な単純性紫斑とも検査パターンで区別できます。止血を一次・二次に分け、どの検査が何を反映するかを理解しておくことは、出血傾向の鑑別だけでなく周術期の安全管理にも直結します。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・10歳男児。乳児期から鼻出血と皮下出血を繰り返し、鼻出血は数時間止まらないことがある → 生まれつきの（先天性の）出血傾向が疑われる。 ・父親にも出血傾向がある → 父から子へ伝わっているので、X連鎖性（伴性）遺伝よりも常染色体顕性（優性）遺伝を考えやすい。X連鎖劣性の血友病では、父親から息子へは原則として遺伝しない。 ・皮膚・粘膜の出血（鼻出血、紫斑）が中心 → 一次止血（血小板が出血部位に付着して血小板血栓をつくる段階）の障害でよくみられるタイプの出血である。関節内出血や筋肉内出血のような深部出血は、凝固因子の障害（二次止血の障害）でみられやすい。 ・Hb 10.2 g/dL、MCV ≒ 95 fL の正球性貧血 → 慢性・反復性の出血による貧血として矛盾しない（長期化すれば鉄欠乏で小球性に傾くこともある）。 ・眼球結膜黄染なし、肝脾腫なし → 肝疾患による凝固因子の産生低下は考えにくい。
止血検査の読み方
・血小板数 35万/μL：正常。数の異常ではない。 ・出血時間 10分以上（延長）：一次止血の障害を示す。血小板数が正常なので、血小板の「機能」か、血小板を血管壁につなぎとめる因子の異常を考える。 ・ADP血小板凝集能 正常：血小板どうしの凝集（GPⅡb/Ⅲaとフィブリノゲンを介する）は保たれている。したがって障害されているのは「凝集」ではなく「粘着」（血小板GPⅠbがvon Willebrand因子〈VWF〉を介して内皮下のコラーゲンに付着する過程）と考えられる。 ・PT-INR 1.0（正常）、APTT 50.3秒（延長）：外因系・共通系は正常で、内因系（第Ⅻ・Ⅺ・Ⅸ・Ⅷ因子）のどこかが低下している。 ・フィブリノゲン、FDP 正常：DIC（播種性血管内凝固）や線溶亢進はない。
診断への考え方
「出血時間延長（一次止血障害）」と「APTT単独延長（内因系の凝固障害）」が同時にみられ、しかも血小板数と凝集能は正常、という組み合わせがポイントである。VWFには、①血小板をコラーゲンに粘着させる働きと、②血中で第Ⅷ因子と結合してその分解を防ぐ（運搬・安定化する）働きの二つがある。VWFが減少・機能低下すると、①の障害で出血時間が延長し、②の障害で第Ⅷ因子活性が二次的に低下してAPTTが延長する。この一つの異常で検査結果をすべて説明でき、常染色体顕性遺伝が多いことから父親の出血傾向とも合う。以上から von Willebrand病（VWD）が最も考えられる。 確定にはVWF抗原量、VWF活性（リストセチンコファクター活性など）、第Ⅷ因子活性、リストセチン惹起血小板凝集（VWDでは低下）、VWFマルチマー解析などを行う。
選択肢考察
- ×a. 血友病A
第Ⅷ因子の先天的な欠乏・異常による凝固障害で、APTT延長・PT正常となる点は本例と共通する。しかし血小板とVWFは正常なので一次止血は保たれ、出血時間は延長しない。また X連鎖劣性遺伝のため患者はほぼ男性で、遺伝は母方（保因者の母）経由であり、父から息子へは伝わらない。出血も関節内・筋肉内などの深部出血が典型で、本例の皮膚粘膜出血中心の像とは合わない。
- ×b. 単純性紫斑
主に若い女性の下肢に軽い紫斑が出没する原因不明の病態で、血管の脆弱性が関与すると考えられている。血小板数、出血時間、PT、APTTなどの止血検査はすべて正常で、止血困難な鼻出血や貧血をきたすことはない。本例は出血時間とAPTTが延長しており該当しない。
- ×c. 血小板無力症
血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa（インテグリンαⅡbβ3）の先天的な欠損・異常による血小板機能異常症（常染色体潜性〈劣性〉遺伝）である。血小板数・形態は正常だが、フィブリノゲンを介した血小板凝集ができないため、ADP・コラーゲン・エピネフリンなどによる凝集が欠如し、出血時間が延長する（リストセチン凝集は保たれる）。凝固因子は正常なのでAPTTは延長しない。本例はADP凝集能が正常でAPTTが延長しており、合わない。
- ×d. ビタミンK欠乏症
ビタミンKは第Ⅱ・Ⅶ・Ⅸ・Ⅹ因子の活性化（γ-カルボキシル化）に必要で、欠乏すると半減期の短い第Ⅶ因子が早く低下するため、PTがまず延長し、進行するとAPTTも延長する。血小板は障害されないため出血時間は正常である。本例はPT-INRが正常で出血時間が延長しており、合わない。なお10歳児で乳児期から続くビタミンK欠乏は通常考えにくく、もしあれば胆道閉鎖などによる吸収障害や抗菌薬長期投与などの原因を探すことになる。
- ○e. von Willebrand病
VWFの量的低下または質的異常による先天性出血性疾患である。VWFの不足で血小板の血管内皮下への粘着が障害され出血時間が延長し、VWFに結合して安定化されていた第Ⅷ因子が低下するためAPTTも延長する。血小板数とADP凝集能は正常で、PTも正常である。大部分は常染色体顕性遺伝で男女ともに発症し、父親の出血傾向とも矛盾しない。鼻出血・皮下出血・歯肉出血・過多月経などの皮膚粘膜出血が主体という臨床像も本例に一致する。
止血の二段階
・一次止血：血管損傷部で露出したコラーゲンにVWFが結合し、血小板GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ複合体がVWFに結合して粘着する。次いで血小板が活性化され、GPⅡb/Ⅲaがフィブリノゲンを介して血小板どうしを結び付け（凝集）、血小板血栓ができる。評価：血小板数、出血時間、血小板凝集能。 ・二次止血：凝固因子のカスケードによりフィブリンが形成され、血小板血栓を補強する。評価：PT（外因系＋共通系：第Ⅶ・Ⅹ・Ⅴ・Ⅱ因子、フィブリノゲン）、APTT（内因系＋共通系：第Ⅻ・Ⅺ・Ⅸ・Ⅷ・Ⅹ・Ⅴ・Ⅱ因子、フィブリノゲン）。
検査パターンによる鑑別
・出血時間延長のみ（血小板数正常）：血小板無力症（ADP凝集欠如、リストセチン凝集正常）、Bernard-Soulier症候群（巨大血小板・血小板減少、リストセチン凝集欠如、ADP凝集正常）、抗血小板薬服用など。 ・APTT単独延長：血友病A・B、第Ⅺ・Ⅻ因子欠乏（第Ⅻ因子欠乏は出血症状なし）、ループスアンチコアグラント、後天性血友病。 ・PT単独延長：第Ⅶ因子欠乏、ビタミンK欠乏初期、ワルファリン投与初期。 ・PT・APTTともに延長：ビタミンK欠乏、肝不全、DIC、共通系因子欠乏など。 ・出血時間延長＋APTT延長（血小板数正常）：von Willebrand病が代表。
von Willebrand病の概要
・先天性出血性疾患のなかで最も頻度が高いとされる。 ・病型：type 1（VWFの部分的な量的低下、最多）、type 2（質的異常；2A・2B・2M・2N）、type 3（VWFのほぼ完全欠損、重症、常染色体潜性遺伝）。type 2Nは第Ⅷ因子との結合能低下のため第Ⅷ因子が低下し、血友病Aと紛らわしい。 ・検査：VWF抗原量低下、VWF活性（リストセチンコファクター活性）低下、第Ⅷ因子活性低下、リストセチン惹起血小板凝集低下（type 2Bでは低濃度リストセチンで逆に亢進）、マルチマー解析で病型分類。APTTや出血時間は軽症例では正常のこともある。 ・治療：軽症（主にtype 1）にはデスモプレッシン（DDAVP、血管内皮からVWFを放出させる）。type 3には無効で、type 2Bでは血小板減少を悪化させうるため原則避ける。これらや重症出血・手術時にはVWFを含む第Ⅷ因子濃縮製剤や遺伝子組換えVWF製剤を用いる。粘膜出血にはトラネキサム酸などの抗線溶薬を併用する。アスピリンなど抗血小板作用のある薬は避ける。
POINT
・出血時間延長（一次止血障害）＋APTT延長、血小板数・凝集能正常、PT正常 → von Willebrand病。 ・VWFの役割：血小板の血管壁への粘着と、第Ⅷ因子の安定化（キャリア）。だから二つの検査が同時に異常になる。 ・VWDは多くが常染色体顕性遺伝で男女とも発症し、皮膚粘膜出血（鼻出血・過多月経など）が主体。血友病はX連鎖劣性遺伝で男性に多く、関節内・筋肉内出血が主体。 ・血小板無力症はADP凝集欠如、Bernard-Soulier症候群とVWDはリストセチン凝集低下。 ・ビタミンK欠乏はPTが先に延長し、出血時間は正常。