血小板が少ないのに血小板は入れない―五徴がそろったTTPに「今すぐ血漿交換」

所見の整理

・精神神経症状：1日前から自宅のトイレの場所が分からなくなり、JCSⅠ-2（見当識障害）の意識障害がある。 ・発熱：1週間前から37℃台の発熱。CRP 0.8mg/dL、白血球8,890と炎症反応は軽度で、細菌感染症を強く示唆する所見に乏しい。 ・血小板減少：血小板2.1万と高度に減少し、両下肢に点状出血を認める。 ・溶血性貧血：Hb 7.1g/dLの貧血に加え、網赤血球5％と増加（骨髄の造血は保たれている）、間接ビリルビン優位の高ビリルビン血症（総2.9mg/dL、直接0.7mg/dL）、LD 1,025U/Lの著明な上昇、眼球結膜の黄染がみられる。AST軽度上昇も赤血球由来と考えてよい。末梢血に破砕赤血球があり、微小血管内での赤血球の機械的破壊（微小血管症性溶血性貧血）を示す。 ・腎障害：尿蛋白2＋、尿潜血2＋、尿素窒素50mg/dL、クレアチニン1.9mg/dL。 ・凝固：PT-INR、APTTは正常、FDPも基準内で、凝固系の活性化と線溶亢進を伴うDIC（播種性血管内凝固）は考えにくい。 ・胸骨左縁の収縮期雑音（Levine 2/6）は、高度貧血に伴う機能性雑音と考えられる。 ・下痢・血便はない。

診断へのプロセス

破砕赤血球を伴う溶血性貧血＋血小板減少＋臓器障害は、血栓性微小血管症（TMA：thrombotic microangiopathy）の三徴である。TMAの代表は血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）と溶血性尿毒症症候群（HUS）であり、ほかに薬剤性、妊娠関連（HELLP症候群）、悪性腫瘍・膠原病・造血幹細胞移植に伴うものなどがある。 本例は、①血小板減少、②微小血管症性溶血性貧血、③腎障害、④発熱、⑤精神神経症状という、TTPの古典的五徴がすべてそろっている。下痢・血便の先行がないため、腸管出血性大腸菌による典型的HUS（STEC-HUS）は考えにくい。凝固検査が正常でDICも否定的である。中年女性での後天性（免疫性）TTPが最も考えられ、ADAMTS13（フォン・ヴィレブランド因子〈VWF〉切断酵素）活性の著減とADAMTS13に対する自己抗体（インヒビター）の検出で確定する。

治療の考え方

TTPは無治療では致死率が非常に高く、診断がつき次第（ADAMTS13検査の結果を待たずに臨床的に強く疑った段階で）直ちに治療を開始する。治療の中心は血漿交換で、新鮮凍結血漿との置換により、①ADAMTS13に対する自己抗体の除去、②ADAMTS13の補充、③超巨大VWF多量体の除去が同時に行える。これに副腎皮質ステロイドを併用し、近年は抗VWF抗体のカプラシズマブ、難治例・再発例では抗CD20抗体のリツキシマブも用いられる。

血栓性微小血管症（TMA）

・定義：微小血管症性溶血性貧血（破砕赤血球を伴う）、消費性血小板減少、微小血管内の血小板血栓による臓器障害を特徴とする病態の総称。 ・主な病型： 　TTP（後天性〈免疫性〉TTP、先天性TTP〈Upshaw-Schulman症候群〉）：ADAMTS13活性著減（10％未満）。 　STEC-HUS：腸管出血性大腸菌（O157など）の志賀毒素による。小児に多く、下痢・血便が先行し、急性腎障害が前景に立つ。 　非典型HUS（aHUS）：補体制御因子の異常による補体の過剰活性化。治療に抗C5抗体（エクリズマブなど）を用いる。 　二次性TMA：薬剤、妊娠（HELLP症候群）、悪性腫瘍、膠原病、造血幹細胞移植などに伴う。

TTPの病態

VWFは血管内皮細胞から超巨大多量体として分泌され、通常はADAMTS13によって適切な大きさに切断される。後天性TTPではADAMTS13に対する自己抗体（IgG）が生じて活性が低下し、超巨大VWF多量体が残存する。これがずり応力の高い微小血管で血小板と強く結合して血小板血栓を作り、脳・腎・心臓などに虚血性障害を起こす。血栓の多い微小血管を通過する赤血球は物理的に破壊されて破砕赤血球となる。

TTPの臨床像

・古典的五徴：血小板減少、微小血管症性溶血性貧血、腎障害、発熱、精神神経症状。ただし五徴がすべてそろう例は少なく、血小板減少と溶血性貧血があればTTPを疑って検査を進める。 ・精神神経症状は頭痛、意識障害、見当識障害、痙攣、局所神経症状など多彩で、変動しやすい（動揺性）。 ・検査：LD著増、間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下、網赤血球増加、直接クームス試験陰性、破砕赤血球。凝固検査（PT、APTT、フィブリノゲン）は通常ほぼ正常で、DICとの鑑別点になる。トロポニン上昇など心筋障害を伴うこともある。

後天性TTPの治療

・血漿交換（新鮮凍結血漿で置換）：第一選択。血小板数が回復するまで連日行う。 ・副腎皮質ステロイド：自己抗体産生の抑制。 ・カプラシズマブ：VWFのA1ドメインに結合し、VWFと血小板の結合を阻害する抗体製剤。血小板血栓の形成を速やかに抑える。 ・リツキシマブ：抗CD20抗体。難治例・再発例で自己抗体産生B細胞を除去する。 ・血小板輸血は原則禁忌。 ・先天性TTPでは自己抗体がないため、新鮮凍結血漿の輸注によるADAMTS13の補充が主体となる。

ITP・DICとの対比

・ITP：血小板に対する自己抗体による破壊亢進。溶血や破砕赤血球はなく、トロンボポエチン受容体作動薬が使われる。 ・DIC：基礎疾患（敗血症、悪性腫瘍、産科疾患など）に伴う凝固系の全身的活性化。PT延長、フィブリノゲン低下、FDP・Dダイマー上昇がみられ、基礎疾患の治療とともに抗凝固療法を行うことがある。