1剤でも、同じ系統3剤でもダメ―HIV初回治療は「バックボーン＋キードラッグ」で組み立てる
第115回医師国家試験 F問題 第68問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，66～68の問いに答えよ。 68歳の男性。歩行時の息苦しさとわずかな喀痰を主訴に来院した。 現病歴：1週前から歩行時の息苦しさとわずかな喀痰を自覚していた。 既往歴：30歳時に虫垂炎のため虫垂切除術を受けた。65歳時にHIV感染症と診断されたが治療を受けずに通院を中断していた。同時期から不眠となり，ベンゾジアゼピン系薬を時折内服している。 生活歴：会社員としてアメリカやヨーロッパで勤務した後に帰国，その後相談役として週2回程度出社している。喫煙は15本/日を20歳から40歳の20年間。飲酒は機会飲酒。 家族歴：父が高血圧症。 現症：意識は清明。身長172cm，体重58kg。体温37.5℃。脈拍120/分，整。血圧120/40 mmHg。呼吸数28/分。SpO2 90％（room air）。頸部リンパ節に腫大を認めない。心音に異常を認めない。両側背部でfine cracklesを聴取する。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。腹部の手術痕以外に異常を認めない。背部に叩打痛を認めない。皮膚に異常を認めない。 検査所見：血液所見：赤血球300万，Hb 9.2g/dL，Ht 30％，白血球4,800（桿状核好中球17％，分葉核好中球67％，好酸球8％，好塩基球0％，リンパ球8％），CD4陽性細胞数126/mm3（基準800～1,200），血小板25万。血液生化学所見：総蛋白6.2g/dL，アルブミン3.0g/dL，総ビリルビン0.8mg/dL，AST 28U/L，ALT 18U/L，LD 250U/L（基準120～245），ALP 120U/L（基準115～359），尿素窒素40mg/dL，クレアチニン1.0mg/dL，Na 131mEq/L，K 4.2mEq/L，Cl 97mEq/L。免疫血清学所見：CRP 3.2mg/dL，HBc抗体陰性，HBs抗原陰性，HCV抗体陰性，HIV抗原・抗体陽性。動脈血ガス分析（room air）：pH 7.43，PaCO2 35Torr，PaO2 58Torr，HCO3－ 24mEq/L。 胸部造影CTを下に示す。
HIV感染症の治療を開始することとなり，薬剤耐性検査を実施したところ陰性であった。 初回治療として適切なのはどれか。
- a.プロテアーゼ阻害薬1剤
- b.核酸系逆転写酵素阻害薬2種類の併用
- c.核酸系逆転写酵素阻害薬3種類の併用
- d.インテグラーゼ阻害薬1種類と核酸系逆転写酵素阻害薬2種類の併用
- e.ノイラミニダーゼ阻害薬1種類と核酸系逆転写酵素阻害薬2種類の併用
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
HIVは逆転写のエラーが多く変異しやすいため、単剤や同じ作用点の薬剤だけの併用では耐性ウイルスが選択され、治療が失敗します。そのため初回治療は、核酸系逆転写酵素阻害薬2剤をバックボーンとし、別の段階を阻害するキードラッグ1剤を加える3剤併用が基本で、キードラッグの第一選択はインテグラーゼ阻害薬です。プロテアーゼ阻害薬単剤や核酸系2剤・3剤のみの併用は耐性化や効果不足を招き、ノイラミニダーゼ阻害薬は抗インフルエンザ薬でHIVには無効です。ARTはCD4数にかかわらず全例で開始が推奨され、ニューモシスチス肺炎合併時はおおむね2週間以内に開始し、免疫再構築症候群やB型肝炎の合併、服薬アドヒアランスに注意します。「作用点の異なる薬を組み合わせる」という原則は、抗HIV療法だけでなく、耐性化が問題となる感染症治療全般を理解する土台になります。
解答・解説
正解はdです
症例の整理
3年前にHIV感染症と診断されながら未治療であった68歳男性で、CD4陽性細胞数126/mm3と高度の免疫不全があり、亜急性の呼吸困難、低酸素血症（A-aDO2開大を伴うⅠ型呼吸不全）、LD上昇、両側びまん性すりガラス陰影からニューモシスチス肺炎（PCP）が疑われる。CD4数200/mm3未満でAIDS指標疾患を発症しており、AIDSの状態と考えられる。本問は、この患者にHIVに対する抗HIV療法（ART：antiretroviral therapy）を始める際の薬剤選択を問うている。
ARTの基本的な考え方
HIVは逆転写酵素のエラー率が高く、複製の過程で変異が次々に生じる。1剤や、作用点が同じ薬剤だけで治療すると、その薬剤に耐性をもつウイルスが選択されて増殖し、短期間で治療が効かなくなる。そこで、ウイルスの増殖サイクルの異なる段階を阻害する薬剤を組み合わせる多剤併用療法が原則となる。 現在の標準的な初回治療は、骨格（バックボーン）となる核酸系逆転写酵素阻害薬（NRTI）2剤に、キードラッグと呼ばれる別系統の薬剤1剤を加える3剤併用である。キードラッグとしては、効果が高く副作用や薬物相互作用が少ないインテグラーゼ阻害薬（INSTI：ドルテグラビル、ビクテグラビルなど）が第一に推奨され、状況によりプロテアーゼ阻害薬（PI）や非核酸系逆転写酵素阻害薬（NNRTI）が用いられる。本患者は薬剤耐性検査が陰性であり、推奨レジメンをそのまま選択できる。
開始時期
現在はCD4数にかかわらず、HIV感染が判明したすべての患者にARTを行うことが推奨されている。PCPなどの日和見感染症を合併している場合は、先に日和見感染症の治療を開始し、PCPではおおむね2週間以内にARTを開始する。その際は、免疫の回復に伴って感染症の炎症が一時的に悪化する免疫再構築症候群（IRIS）に注意する。
選択肢考察
- ×a. プロテアーゼ阻害薬1剤
プロテアーゼ阻害薬（ダルナビルなど）は、ウイルスの前駆蛋白を切断して成熟したウイルス粒子を作るプロテアーゼを阻害する薬剤で、ブースター（リトナビルやコビシスタット）とともにキードラッグとして用いられることはある。しかし単剤では耐性ウイルスが早期に出現するため、初回治療として単剤投与は行わない。NRTI 2剤との併用が必要である。
- ×b. 核酸系逆転写酵素阻害薬2種類の併用
NRTI（テノホビル、エムトリシタビン、ラミブジン、アバカビルなど）は、ヌクレオシドに似た構造をもち、逆転写の際にDNA鎖に取り込まれて伸長を止める薬剤で、ARTの骨格となる。しかし2剤とも同じ逆転写酵素を標的とするため、この組み合わせだけではウイルス抑制力が不十分で耐性化を招く。キードラッグ（INSTI、PI、NNRTIのいずれか）を加える必要がある。なお、現在はINSTI（ドルテグラビル）とNRTI 1剤（ラミブジン）による2剤療法も選択肢となっているが、これは作用機序の異なる2剤の組み合わせであり、NRTI 2剤のみの治療とは異なる。
- ×c. 核酸系逆転写酵素阻害薬3種類の併用
3剤であっても、すべてが逆転写酵素の同じ部位を標的とするNRTIでは、異なる段階を同時に阻害するという多剤併用療法の利点が得られない。かつてはNRTI 3剤の組み合わせが試みられたが、キードラッグを含むレジメンよりウイルス抑制効果が劣り、治療失敗や耐性化が多いことが示されたため、現在は推奨されていない。
- ○d. インテグラーゼ阻害薬1種類と核酸系逆転写酵素阻害薬2種類の併用
インテグラーゼ阻害薬は、逆転写で作られたウイルスDNAが宿主細胞の染色体DNAに組み込まれる段階（インテグレーション）を阻害する。NRTI 2剤（逆転写の阻害）とINSTI 1剤（組み込みの阻害）を組み合わせることで、ウイルスの増殖サイクルを異なる2段階で抑えられ、強力で持続的なウイルス抑制が得られる。INSTIは耐性化の障壁が高い薬剤（ドルテグラビル、ビクテグラビル）があり、副作用や薬物相互作用も比較的少なく、1日1回1錠の配合剤も使えるため、国内外のガイドラインで初回治療の第一選択とされている。薬剤耐性検査が陰性の本患者では最も適切な選択である。
- ×e. ノイラミニダーゼ阻害薬1種類と核酸系逆転写酵素阻害薬2種類の併用
ノイラミニダーゼ阻害薬（オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビルなど）は、インフルエンザウイルスが感染細胞から遊離する際に必要なノイラミニダーゼを阻害する抗インフルエンザ薬である。HIVには作用しないため、キードラッグとして用いることはできない。
HIVの増殖サイクルと抗HIV薬の作用点
・侵入：CCR5阻害薬（マラビロク）※CCR5指向性ウイルスにのみ有効 ・逆転写：核酸系逆転写酵素阻害薬（NRTI：テノホビル〈TDF/TAF〉、エムトリシタビン、ラミブジン、アバカビルなど）、非核酸系逆転写酵素阻害薬（NNRTI：リルピビリン、ドラビリンなど。逆転写酵素の活性部位とは別の部位に結合する） ・組み込み：インテグラーゼ阻害薬（INSTI：ドルテグラビル、ビクテグラビル、ラルテグラビルなど） ・成熟：プロテアーゼ阻害薬（PI：ダルナビルなど。リトナビルやコビシスタットで血中濃度を高めて用いる）
初回治療の組み立て
・基本はNRTI 2剤（バックボーン）＋キードラッグ1剤。キードラッグはINSTIが第一選択で、PIやNNRTIは患者背景に応じて用いる。 ・例：ビクテグラビル／エムトリシタビン／テノホビル アラフェナミドの配合錠、ドルテグラビル＋NRTI 2剤など。 ・例外的な2剤療法として、ドルテグラビル＋ラミブジンが選択肢に含まれるが、B型肝炎の合併や高ウイルス量など適応の制限がある。 ・治療開始前に薬剤耐性検査、HLA-B*57:01（アバカビル過敏症に関連。日本人ではまれ）、HBV・HCVの感染状況を確認する。HBV合併例では抗HBV作用をもつテノホビルとエムトリシタビン（またはラミブジン）を含めるのが原則で、中止によるB型肝炎の再燃に注意する。
治療の目標と注意点
・目標は血中HIV RNAを検出限界未満に抑え続け、CD4数を回復させること。ウイルス量が検出限界未満に維持されていれば性行為による他者への感染は起こらないとされる（U=U：Undetectable = Untransmittable）。 ・ARTは生涯継続が必要で、服薬アドヒアランスの低下は耐性化の最大の原因となる。 ・日和見感染症合併時の免疫再構築症候群（IRIS）に注意する。PCPでは治療開始後おおむね2週間以内のART開始が推奨される。 ・CD4数200/mm3未満では、回復するまでST合剤によるPCPの予防投与を継続する。
POINT
・HIVの初回治療はNRTI 2剤＋キードラッグ1剤の3剤併用が基本。キードラッグの第一選択はインテグラーゼ阻害薬。 ・単剤や同一系統のみの併用（NRTI 2剤・3剤）は耐性化を招くため行わない。 ・ノイラミニダーゼ阻害薬は抗インフルエンザ薬であり、HIVには無効。 ・ARTはCD4数にかかわらず全例で開始が推奨され、PCP合併例では治療開始後おおむね2週間以内に開始する。IRISに注意。