厚いのに電位が低い心臓―M蛋白が一本の線でつなぐアミロイド腎症

所見の整理

・68歳男性。6か月で5kgの体重減少、2か月前から強い全身倦怠感。身長164cm・体重44kgでBMIは約16.4とるいそうが目立つ。高齢者の消耗性経過であり、悪性腫瘍（血液腫瘍を含む）や慢性炎症性疾患をまず念頭に置く。 ・血圧104/70mmHgとやや低め。眼瞼結膜は貧血様で、Hb 10.7g/dLの軽度貧血がある。 ・両下肢浮腫があり、尿蛋白3＋、尿蛋白/Cr比4.6g/gCr（1日約4.6gの蛋白尿に相当）とネフローゼ域の大量蛋白尿を認める。血清アルブミン3.1g/dLと低下している。潜血1＋で赤血球5～9/HPFと血尿は軽度にとどまる。 ・Cr 1.6mg/dL、BUN 23mg/dLと軽度の腎機能低下がある。 ・総蛋白5.5g/dLで、IgG・IgA・IgMはいずれも基準値を下回る。正常な（多クローン性の）免疫グロブリンがそろって抑えられている状態であり、形質細胞の単クローン性増殖を疑う重要な手がかりである。 ・尿免疫電気泳動でM蛋白（単クローン性免疫グロブリン成分）を検出し、血清遊離軽鎖κ/λ比は0.01と著しく低い。これはλ型軽鎖が単クローン性に過剰産生されていることを示し、λ型Bence Jones蛋白を産生する形質細胞性腫瘍の存在がうかがえる。 ・心電図で低電位、心エコーで左室壁肥厚。壁が厚いのに電位が低いという「乖離」は、心筋細胞の肥大ではなく間質への物質沈着で壁が厚くなっていることを示唆し、心アミロイドーシスに典型的である。 ・腹部超音波で腎腫大を認める。慢性腎臓病では通常腎は萎縮していくが、アミロイドーシス、糖尿病腎症などの沈着・浸潤性疾患では腎が保たれるか腫大する。 ・HbA1c 5.6%で糖尿病はない。MPO-ANCA・PR3-ANCA陰性、抗核抗体陰性。

診断への道筋

単クローン性のλ軽鎖産生（M蛋白、κ/λ比著減）と正常免疫グロブリンの低下から、背景に形質細胞性腫瘍（多発性骨髄腫やその前段階の形質細胞異常）がある。そこへ、ネフローゼ域蛋白尿＋腎腫大、低電位と壁肥厚の乖離を示す心病変、というように複数臓器に障害が及んでいることが加わる。これらを一元的に説明できるのは、異常な免疫グロブリン軽鎖がアミロイド線維として臓器に沈着するALアミロイドーシス（amyloid light-chain amyloidosis）である。したがって腎病変の原因はアミロイド腎症と考えられる。確定診断には腎や腹壁脂肪、消化管などの生検でCongo red染色陽性・偏光顕微鏡下でアップルグリーンの複屈折を示す沈着物を証明し、免疫染色などで軽鎖由来であることを確認する。

設問の考え方

「腎病変の原因」を問われているので、蛋白尿の程度（糸球体性か尿細管間質性か）、腎のサイズ、糖尿病・自己抗体・ANCAの有無、そして全身の他臓器病変を総合して、腎だけでなく全身の所見を一つの病態で説明できるものを選ぶ。

アミロイドーシスの概要

アミロイドーシスは、本来は可溶性の蛋白が誤って折りたたまれ、βシート構造をもつ不溶性の線維（アミロイド）となって細胞外に沈着し、臓器障害を起こす疾患群である。前駆蛋白によって病型が分かれる。 ・ALアミロイドーシス: 形質細胞が産生する免疫グロブリン軽鎖が前駆蛋白。単独で起こるもの（原発性）と多発性骨髄腫に合併するものがある。λ型がκ型より多い。腎、心、消化管、末梢神経・自律神経、舌（巨舌）、皮膚（眼周囲の紫斑）など全身に沈着する。 ・AAアミロイドーシス: 炎症で増える血清アミロイドA蛋白が前駆蛋白。関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、家族性地中海熱、慢性感染症に続発し、腎・消化管が障害されやすい。 ・ATTRアミロイドーシス: トランスサイレチンが前駆蛋白。遺伝性（変異型）と高齢者に多い野生型があり、心アミロイドーシスや末梢神経障害の原因となる。 ・Aβ2Mアミロイドーシス: β2ミクログロブリンが前駆蛋白で、長期透析患者の手根管症候群や破壊性脊椎関節症の原因となる。

診断

・組織診断: Congo red染色で橙赤色に染まり、偏光顕微鏡でアップルグリーンの複屈折を示す。電子顕微鏡では径8～12nm程度の枝分かれのない細線維がみられる。生検部位は腹壁脂肪、消化管、骨髄、腎など。 ・病型診断: 免疫染色や質量分析で前駆蛋白を同定する。AL型では血清・尿の免疫固定法と血清遊離軽鎖測定で単クローン性軽鎖を確認する。 ・血清遊離軽鎖κ/λ比は少量のM蛋白でも異常をとらえやすく、AL型や非分泌型骨髄腫、軽鎖のみを産生する骨髄腫の検出に有用である。基準範囲を大きく下回ればλ型、上回ればκ型の単クローン性増殖を示す。

腎アミロイドーシスの特徴

・主に糸球体に沈着し、ネフローゼ域の蛋白尿をきたす。血尿は乏しいことが多い。 ・腎は正常大～腫大し、進行すると腎機能が低下する。

心アミロイドーシスの特徴

・心筋間質への沈着で壁が厚くなるが、心筋の起電力は落ちるため心電図は低電位になる（壁肥厚と低電位の乖離）。 ・拡張障害が主体の拘束型心筋症の病態を示し、心エコーでは心筋の顆粒状の輝度上昇（granular sparkling）がみられることがある。 ・AL型の予後は心病変の程度で大きく左右され、BNP（NT-proBNP）やトロポニンが重症度評価に用いられる。

形質細胞性腫瘍による腎障害の種類

・円柱腎症（骨髄腫腎）: 糸球体で濾過された軽鎖が遠位尿細管でTamm-Horsfall蛋白（ウロモジュリン）と結合して円柱を作り、尿細管を閉塞する。急性腎障害の原因となり、蛋白尿の主体は軽鎖（Bence Jones蛋白）で、アルブミン尿は少ない。 ・近位尿細管障害: 再吸収された軽鎖が近位尿細管を障害し、Fanconi症候群や間質の線維化を起こしうる。 ・ALアミロイドーシス、軽鎖沈着症: 糸球体に沈着し、アルブミンを主体とする大量蛋白尿をきたす。 ・その他、高カルシウム血症や脱水、造影剤、NSAIDsも腎障害の誘因となる。

治療

AL型では原因となる形質細胞クローンを抑える治療（ボルテゾミブ、ダラツムマブなどを含む化学療法、適応があれば自家末梢血幹細胞移植併用の大量化学療法）を行う。