2年前の抗癌薬が心臓を蝕む―アドリアマイシンの遅発性心毒性を見抜く

所見の整理

・背景: 70歳男性。4年前に縦隔の軟部肉腫を摘出し、2年前には肺転移に対してアドリアマイシン（一般名ドキソルビシン、アントラサイクリン系抗癌薬）が2か月間投与されている。45歳からの高血圧症もある。 ・症状の経過: 1か月前から倦怠感、数日前から労作時息切れが出現し、3か月で3kgの体重増加がある。体重増加は下腿浮腫と合わせて体液貯留（うっ血）を反映していると考えられる。 ・身体所見: Ⅲ音（心室充満期に生じる低調な過剰心音で、成人では心室の拡張・容量負荷を示唆する）を聴取し、両側下腿浮腫がある。心雑音はなく、呼吸音も正常で、頸静脈怒張や肝腫大もない。四肢冷感はなく末梢循環は保たれている。 ・検査: BNP（脳性ナトリウム利尿ペプチド。心室壁への負荷で分泌される）696pg/mLと著明高値で心不全を強く示唆する。心筋トロポニンTは0.14と上昇し、心筋障害が進行中であることを示す。一方、CK-MBは正常で、急性の広範な心筋壊死（急性心筋梗塞のような）は考えにくい。白血球・CRPは正常で炎症所見はない。AST/ALTの軽度上昇はうっ血肝の可能性がある。心胸郭比は3か月で53%→58%と拡大している。 ・心電図: 高電位（長年の高血圧による左室肥大の反映として矛盾しない）とV5、V6の軽度ST低下。ST上昇や異常Q波の記載はない。 ・心エコー: 1年前は正常であったが、今回は左室壁運動がびまん性に低下し、左室駆出率（LVEF）35%と高度に低下している。

診断へのプロセス

症状・体重増加・Ⅲ音・下腿浮腫・BNP高値・心拡大から、左室収縮能低下による心不全（HFrEF: 駆出率の低下した心不全）の状態であることは明らかである。問題はその原因である。 ・壁運動低下が「局所的」ではなく「びまん性」であり、胸痛もST上昇もCK-MB上昇もないため、冠動脈の閉塞による急性心筋梗塞は考えにくい。 ・心雑音がなく炎症所見もないので、弁膜症や感染性心内膜炎、心膜炎も否定的である。 ・1年前の心エコーが正常であり、この1年以内に左室収縮能が高度に低下したことになる。背景にある明確な原因として、心毒性で知られるアドリアマイシンの投与歴がある。アントラサイクリン系薬剤による心筋障害は、累積投与量に依存して生じ、投与終了後1年以上経ってから発症する遅発型も少なくない。 以上から、アドリアマイシンによる薬剤性心筋障害（アントラサイクリン心筋症）によって心不全をきたしたと考えるのが最も妥当である。

アントラサイクリン系抗癌薬の心毒性

・代表薬: ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンなど。悪性リンパ腫、乳癌、軟部肉腫、白血病などに広く用いられる。 ・機序: 鉄と結合した活性酸素の産生、トポイソメラーゼⅡβ阻害によるミトコンドリア障害などで心筋細胞が障害・脱落する。心筋細胞は再生能が乏しいため障害は不可逆的になりやすい。 ・用量依存性: ドキソルビシンでは累積投与量の上限の目安が500mg/m²とされ、これを超えると心不全の頻度が急増する。ただし、それ以下の用量でも高齢、既存の心疾患、高血圧、縦隔への放射線照射、トラスツズマブなど他の心毒性薬剤の併用などの危険因子があれば発症しうる。 ・発症時期: 投与中の急性型（不整脈など、一過性のことが多い）、投与終了後1年以内の早期型、1年以上経ってからの遅発型がある。慢性の心筋障害は拡張型心筋症様の左室拡大・びまん性収縮能低下を示す。 ・モニタリング: 投与前・投与中・投与後に心エコーでLVEFを定期的に評価する。トロポニンやBNPも早期発見に役立つ。 ・治療: 通常の心不全（HFrEF）と同様に、ACE阻害薬/ARB（またはARNI）、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、SGLT2阻害薬などを用い、うっ血には利尿薬を用いる。心機能低下が確認されたら原因薬剤は中止・変更を検討する。

心不全で他に考える薬剤性の原因

・トラスツズマブ（抗HER2抗体）: 用量非依存性で、中止により回復しうることが多い点がアントラサイクリンと異なる。 ・免疫チェックポイント阻害薬: 心筋炎をきたすことがある。 ・その他: シクロホスファミド大量投与、5-FU（冠攣縮）など。

拡張型心筋症との関係

拡張型心筋症は原因不明の心筋疾患に対する診断名であり、診断には虚血性心疾患、弁膜症、高血圧性心疾患、薬剤性・アルコール性などの二次性心筋疾患を除外する必要がある。