痩せた体に糖を入れたら急変―Refeeding症候群と「直してはいけない」甲状腺検査値
第113回医師国家試験 F問題 第44問
国試問題にチャレンジ
22歳の女性。摂食障害と筋力低下のため救急車で搬入された。18歳で失恋を契機に食事制限を開始し，摂食量および体重の減少が止まらなくなり，自宅近くの精神科に通院中であった。筋力低下のため自宅で身動きがとれなくなり，救急車を要請した。月経は3年前から停止している。意識は清明。身長152cm，体重26kg。体温35.1℃。心拍数48/分，整。血圧80/52mmHg。前腕にうぶ毛の増生を認める。尿所見：蛋白（－），糖（－），ケトン体＋。血液所見：赤血球408万，Hb 11.0g/dL，Ht 38％，白血球3,300，血小板8万。血液生化学所見：AST 28U/L，ALT 16U/L，尿素窒素12mg/dL，クレアチニン0.6mg/dL，Na 135mEq/L，K 3.0mEq/L，Cl 94mEq/L，血糖45mg/dL，HbA1c 4.4％（基準4.6～6.2），TSH 2.8μU/mL（基準0.5～5.0），FT3 1.8pg/mL（基準2.3～4.3），FT4 0.9ng/dL（基準0.9～1.7）。経静脈的にブドウ糖を含む輸液を開始したところ，入院2日目から呼吸困難，意識障害（JCSⅡ-20）及び全身の浮腫が出現し，血液所見はAST 539U/L，ALT 654U/Lであった。 対応として適切でないのはどれか。
- a.リンを投与する。
- b.心電図を施行する。
- c.微量元素を測定する。
- d.ビタミンB1を投与する。
- e.甲状腺ホルモンを投与する。
対話形式の解説
ドクター
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極度の低栄養状態の患者に糖を含む栄養を急に再開すると、インスリン作用でリン・カリウム・マグネシウムが細胞内へ移行し、数日以内に低リン血症を中心とする再栄養症候群を起こします。呼吸不全、心不全、意識障害、浮腫などが生じうるため、対応はリンなど電解質の補充、ビタミンB1と微量元素の補充、心電図による監視、投与エネルギーの減量と段階的な再開が柱であり、ビタミンB1は糖投与前から始めるのが原則です。一方、神経性やせ症でみられるTSH正常・FT3低値は飢餓への適応である低T3症候群であり、甲状腺ホルモンを投与すると代謝亢進と心負荷を招くため行いません。検査値の異常をそのまま補正するのではなく、その背景にある生理的意味を考える姿勢は、低栄養患者の安全な管理に不可欠です。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・22歳女性。18歳から食事制限を続け、体重減少が止まらず精神科通院中であり、背景に神経性やせ症（神経性食思不振症）がある。過食・排出行動の記載はなく、制限型と考えられる。 ・身長152cm、体重26kgからBMIは約11.3（26÷1.52²）で、極度のやせである。 ・3年間の無月経、低体温（35.1℃）、徐脈（48/分）、低血圧（80/52mmHg）、うぶ毛の増生は、いずれも飢餓に対する身体の省エネルギー適応（視床下部-下垂体系の抑制、交感神経活動の低下など）で説明できる典型的な身体所見である。 ・尿ケトン体陽性は、糖の不足により脂肪酸からケトン体を作ってエネルギー源にしている飢餓状態を示す。血糖45mg/dLの低血糖、HbA1c 4.4％の低値も慢性的な低栄養を反映する。 ・白血球3,300、血小板8万、Hb 11.0g/dLと三系統とも低下しており、低栄養による骨髄の低形成（ゼラチン様変性）が疑われる。 ・K 3.0mEq/Lの低カリウム血症があり、もともと電解質の蓄えが乏しい。BUN/Cr比は20で、脱水傾向もうかがえる。 ・甲状腺機能はTSH正常、FT3低値、FT4は基準下限である。原発性甲状腺機能低下症ならTSHは上昇するはずであり、この組み合わせは低栄養に伴う低T3症候群（non-thyroidal illness、euthyroid sick syndromeともいう）を示す。
入院後の経過の解釈
ブドウ糖を含む輸液を開始した翌日から、呼吸困難、意識障害（JCSⅡ-20）、全身の浮腫、AST・ALTの著明な上昇が出現した。極度の低栄養状態の患者に栄養（特に糖質）を再開した直後に、多臓器の障害が急速に起こったという経過は、再栄養症候群（refeeding syndrome）に特徴的である。 機序の要点は次のとおりである。糖が入るとインスリン分泌が増え、ブドウ糖とともにリン、カリウム、マグネシウムが細胞内へ一気に取り込まれる。さらに解糖系やATP合成で大量のリンが消費されるため、もともと体内総量が枯渇していたこれらの電解質の血中濃度が急落する。低リン血症はATPと赤血球2,3-DPG（ジホスホグリセリン酸）の不足を招き、組織への酸素供給低下、心筋・呼吸筋の収縮力低下（心不全・呼吸不全）、意識障害、横紋筋融解などを起こす。また、インスリンには腎でのナトリウム・水の再吸収を促す作用があり、萎縮した心臓に容量負荷がかかって浮腫や心不全が生じる。糖代謝が急に増えることで補酵素のビタミンB1（チアミン）も消費され、Wernicke脳症や乳酸アシドーシスの危険が高まる。肝酵素の上昇は、飢餓そのものによる肝細胞障害に、再栄養に伴う肝障害（脂肪肝など）や循環不全が加わったものと考えられる。
設問の考え方
対応の基本は、(1)不足した電解質（リン、カリウム、マグネシウム）の補充、(2)ビタミンB1をはじめとするビタミン・微量元素の補充、(3)心電図モニターなどによる不整脈・心不全の監視、(4)投与エネルギー量をいったん減らして少量から慎重に再開すること、である。これらに当てはまらない、病態に合わない治療を選べばよい。
選択肢考察
- ×a. リンを投与する。
適切な対応である。再栄養症候群の中心となる異常は、インスリン作用によるリンの細胞内移行と消費に伴う低リン血症である。低リン血症はATP産生を障害し、赤血球の2,3-DPG低下による組織低酸素、心筋・呼吸筋の筋力低下、意識障害、溶血、横紋筋融解などを起こす。本例の呼吸困難や意識障害もこれで説明しうるため、血清リン値を確認しつつリンを補充する。
- ×b. 心電図を施行する。
適切な対応である。本例はもともと低カリウム血症（K 3.0mEq/L）と徐脈があり、再栄養によりカリウム・マグネシウム・リンがさらに低下すると、QT延長や致死的不整脈を生じうる。神経性やせ症では心筋量が減少しており、再栄養時の水分・ナトリウム貯留で心不全も起こしやすい。全身の浮腫と呼吸困難を伴う本例では、心電図で不整脈や電解質異常の影響を評価し、継続的にモニターする必要がある。
- ×c. 微量元素を測定する。
適切な対応である。長期の摂食制限では、ビタミンだけでなく亜鉛、銅、セレン、鉄などの微量元素も欠乏していることが多い。これらは酵素の補因子として代謝に不可欠であり、欠乏は創傷治癒遅延、貧血、白血球減少、心筋障害などの原因となる。本例の汎血球減少の評価にも役立つため、測定して欠乏があれば補充する。
- ×d. ビタミンB1を投与する。
適切な対応である。ビタミンB1（チアミン）はピルビン酸脱水素酵素などの補酵素であり、糖代謝に不可欠である。低栄養で蓄えが乏しい状態でブドウ糖を投与すると、消費が急増して欠乏が顕在化し、Wernicke脳症（意識障害、眼球運動障害、失調）、乳酸アシドーシス、脚気心（高拍出性心不全）を起こしうる。本例の意識障害の原因となっている可能性もあり、ただちに投与すべきである。本来は糖を含む輸液の開始前から投与しておくのが望ましい。
- ○e. 甲状腺ホルモンを投与する。
適切でない対応であり、これが正解である。TSHが正常でFT3が低下している本例の甲状腺検査異常は、甲状腺そのものの病気ではなく、飢餓に対する適応反応である低T3症候群である。低栄養時には末梢でのT4からT3への変換が抑えられ、代謝を落としてエネルギー消費を節約している。ここで甲状腺ホルモンを投与すると、エネルギー消費と蛋白異化が進んで栄養状態がさらに悪化し、心拍数増加・心筋酸素需要の増大により、萎縮して余力のない心臓に負担をかけて心不全や不整脈を悪化させるおそれがある。甲状腺機能は栄養状態の改善とともに自然に回復するため、補充は不要であり有害である。
再栄養症候群（refeeding syndrome）
長期の飢餓・低栄養状態にある患者に、経口・経腸・経静脈のいずれの経路であっても栄養を急に再開したときに生じる、電解質・水分・代謝の急激な変動による病態である。通常、栄養再開から数日以内（多くは最初の1週間以内）に起こる。
主な異常と症状
・低リン血症：最も重要。呼吸筋力低下・呼吸不全、心不全、意識障害・けいれん、溶血、横紋筋融解。 ・低カリウム血症・低マグネシウム血症：不整脈（QT延長、心室性不整脈）、筋力低下。 ・ビタミンB1欠乏：Wernicke脳症、乳酸アシドーシス、心不全。 ・ナトリウム・水分貯留：浮腫、うっ血性心不全。 ・その他：高血糖、肝機能障害。
高リスク患者
神経性やせ症、慢性アルコール依存、長期絶食、高度の体重減少、担癌患者、高齢者の低栄養などである。英国NICEのガイドラインでは、BMI 16未満、3〜6か月で15％を超える意図しない体重減少、10日を超える摂食不良、再栄養前からのカリウム・リン・マグネシウム低値などを高リスク因子としている。
予防と治療
・再栄養前に電解質（K、P、Mg）を測定し、低値なら補正しながら開始する。 ・投与エネルギーは少量から開始して数日〜1週間かけて段階的に増やす（NICEでは高リスク患者で10kcal/kg/日、BMI 14未満などの極めて高リスクの例では5kcal/kg/日からの開始が推奨されている）。 ・ビタミンB1を栄養開始前から投与し、総合ビタミン・微量元素も補う。 ・開始後少なくとも1週間程度は血清リン、カリウム、マグネシウム、血糖を頻回に測定し、心電図モニター、体重・水分出納を確認する。 ・発症した場合は、投与エネルギーを減量したうえで電解質とビタミンB1を補充する。
低T3症候群（non-thyroidal illness）
飢餓、重症感染症、心不全、手術後などの重い全身疾患で見られる甲状腺検査異常で、甲状腺自体には異常がない。5'-脱ヨウ素酵素の活性低下によりT4からT3への変換が減り、代わりに不活性なリバースT3が増える。軽症ではFT3のみ低下し、TSHは正常であることが多い。重症化するとFT4も低下するが、TSHは上昇しない。原疾患の改善で回復するため、甲状腺ホルモンの補充は行わない。
神経性やせ症の身体所見
低体重、無月経、低体温、徐脈、低血圧、うぶ毛の増生、皮膚乾燥、柑皮症（カロテン血症）、骨粗鬆症、汎血球減少、低血糖、高コレステロール血症、低T3症候群などがみられる。
POINT
・極度の低栄養患者への栄養（特に糖）の急な再開は、数日以内に低リン血症を中心とする再栄養症候群を起こす。 ・対応は、リン・カリウム・マグネシウムの補充、ビタミンB1と微量元素の補充、心電図による監視、投与エネルギーの減量と段階的増量である。 ・ビタミンB1は糖を含む輸液を始める前から投与する（Wernicke脳症の予防）。 ・神経性やせ症のTSH正常・FT3低値は低T3症候群（飢餓への適応）であり、甲状腺ホルモンは投与しない。