強皮症患者の突然の頭痛と高血圧―腎クリーゼを止めるのはACE阻害薬
第113回医師国家試験 A問題 第17問
国試問題にチャレンジ
29歳の女性。頭痛を主訴に来院した。2年前に手指の腫脹，皮膚硬化を自覚し，自宅近くの医療機関で精査を受けた結果，全身性強皮症と診断された。プレドニゾロン20mg/日を開始され，手指の腫脹と硬化は軽快した。プレドニゾロンは漸減され，5mg/日で維持されていたが，3か月前に皮膚硬化の増悪を認めたため，10mg/日に増量されていた。昨日から頭痛を自覚したため受診した。体温36.7℃。脈拍72/分，整。血圧172/108mmHg。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。圧痛を認めない。両手指，前腕部および前胸部に皮膚硬化を認める。下腿に浮腫を認めない。血液所見：赤血球343万，Hb 10.5g/dL，Ht 32％，白血球11,200（桿状核好中球32％，分葉核好中球45％，好酸球1％，好塩基球0％，単球5％，リンパ球17％），血小板43万。血液生化学所見：尿素窒素45mg/dL，クレアチニン1.5mg/dL，Na 140mEq/L，K 4.2mEq/L，Cl 108mEq/L。抗RNAポリメラーゼⅢ抗体陽性。 まず行うべきなのはどれか。
- a.緊急透析
- b.皮膚生検
- c.α遮断薬投与
- d.ステロイドパルス療法
- e.アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬投与
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
全身性強皮症の患者に急激な高血圧と腎機能障害が出現したら、強皮症腎クリーゼを考えます。腎血管の内膜増殖による腎血流低下からレニン・アンジオテンシン系が亢進し、高血圧と急性腎障害の悪循環に陥る病態で、びまん皮膚硬化型・発症早期・皮膚硬化の急速な進行・抗RNAポリメラーゼⅢ抗体陽性・中等量以上のステロイド使用が危険因子です。治療の第一選択はACE阻害薬で、腎機能障害があってもただちに開始し、血圧の正常化まで増量します。ステロイドは誘因となりうるため効果がなく、α遮断薬は補助的な位置づけ、透析は腎機能が悪化した場合に行いACE阻害薬は継続します。病態を理解して「腎障害時にはACE阻害薬は慎重に」という一般原則の例外を押さえることが、命に関わる合併症を救う鍵となります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・29歳女性。2年前に手指の腫脹と皮膚硬化で発症し、全身性強皮症（SSc：systemic sclerosis）と診断されている。 ・現在、皮膚硬化は両手指・前腕だけでなく前胸部（体幹）にまで及んでおり、肘・膝より近位や体幹に硬化が広がる「びまん皮膚硬化型」と考えられる。3か月前に皮膚硬化が増悪し、発症から数年以内の病勢が活発な時期にある。 ・プレドニゾロン（副腎皮質ステロイド）を内服中で、3か月前に5mg/日から10mg/日に増量されている。 ・昨日からの頭痛と、血圧172/108mmHgの急激な高血圧。 ・尿素窒素45mg/dL、クレアチニン1.5mg/dLと腎機能障害がある（若年女性としては明らかな高値）。 ・軽度の貧血（Hb 10.5g/dL）。 ・抗RNAポリメラーゼⅢ抗体陽性。
診断へのプロセス
全身性強皮症の患者に、急に発症した高血圧と進行する腎機能障害がそろえば、まず強皮症腎クリーゼ（SRC：scleroderma renal crisis）を考える。強皮症腎クリーゼは、腎の小葉間動脈などの内膜が増殖して内腔が狭くなり、腎血流が低下することで傍糸球体装置からレニンが大量に分泌され、レニン・アンジオテンシン系の亢進によって急激な高血圧と急性腎障害が起こる病態である。高血圧による頭痛、高血圧性脳症、心不全、細小血管障害性溶血性貧血などを伴うことがある。 本例には腎クリーゼの危険因子が重なっている。 ①びまん皮膚硬化型で、発症早期（おおむね4年以内）かつ皮膚硬化が急速に進行している時期であること ②抗RNAポリメラーゼⅢ抗体陽性（腎クリーゼと強く関連する自己抗体） ③副腎皮質ステロイドの使用（プレドニゾロン15mg/日以上の中等量以上で特に危険性が高まるとされる。本例は5mg/日から10mg/日への増量後に発症しており、ステロイドは危険因子の一つではあるが、現在の投与量は15mg/日未満で、この危険域には達していない） したがって本例では、ステロイド量そのものよりも、びまん皮膚硬化型・発症早期で皮膚硬化が増悪している時期・抗RNAポリメラーゼⅢ抗体陽性という複数の危険因子が重なっていることが重要であり、ステロイドが中等量未満であっても腎クリーゼは起こりうると理解しておく。
設問の考え方
強皮症腎クリーゼは無治療では急速に末期腎不全や死亡に至る緊急疾患である。治療の中心はレニン・アンジオテンシン系を直接抑えるACE阻害薬で、診断したら腎機能障害があってもただちに開始し、血圧を正常化するまで増量する。ACE阻害薬の導入以前は死亡率が非常に高かったが、ACE阻害薬によって予後は大きく改善した。
選択肢考察
- ×a. 緊急透析
緊急透析の適応は、薬物で是正できない高カリウム血症、代謝性アシドーシス、体液過剰（肺水腫）、尿毒症症状（意識障害、心膜炎など）などである。本例はクレアチニン1.5mg/dL、K 4.2mEq/Lで浮腫や肺うっ血もなく、現時点で透析の適応はない。腎クリーゼでも腎機能が進行性に悪化すれば透析を要することがあり、ACE阻害薬を継続しながら透析を行うことで数か月以内に腎機能が回復し透析から離脱できる例もある。しかし、最初に行うべき処置ではない。
- ×b. 皮膚生検
皮膚生検は、真皮の膠原線維の増生などを確認して強皮症の診断を補助する検査である。本例はすでに全身性強皮症と診断されており、今回の問題は皮膚ではなく腎クリーゼという緊急の合併症である。皮膚生検で腎クリーゼの診断や治療方針が変わることはなく、優先して行う意義はない。
- ×c. α遮断薬投与
α1遮断薬は末梢血管を拡張させて血圧を下げるが、腎クリーゼの本態であるレニン・アンジオテンシン系の亢進を抑えることはできず、腎保護効果や予後改善効果は示されていない。腎クリーゼの降圧の第一選択はACE阻害薬であり、ACE阻害薬を最大量まで増やしても血圧が下がらない場合に、カルシウム拮抗薬などとともに追加の降圧薬として用いられることがあるにとどまる。
- ×d. ステロイドパルス療法
強皮症腎クリーゼは免疫学的炎症よりも血管内膜の増殖とレニン・アンジオテンシン系亢進によって起こる病態であり、ステロイドは治療効果がない。それどころか、副腎皮質ステロイド（特に中等量以上）は腎クリーゼの誘因となるため、大量投与であるパルス療法は病態を悪化させる危険がある。強皮症患者へのステロイド投与は必要最小限にとどめるべきである。
- ○e. アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬投与
強皮症腎クリーゼでは、腎血流の低下によりレニンが過剰に分泌され、アンジオテンシンⅡによる強い血管収縮で高血圧と腎障害が進む。ACE阻害薬はアンジオテンシンⅡの産生を抑えてこの悪循環を断ち切るため、腎クリーゼ治療の第一選択薬である。通常の高血圧や慢性腎臓病ではクレアチニン上昇時にACE阻害薬を慎重に使うが、腎クリーゼでは腎機能障害があってもためらわずに開始し、血圧が正常化するまで増量する。ACE阻害薬の登場により腎クリーゼの生命予後は劇的に改善した。
全身性強皮症の病型と自己抗体
・びまん皮膚硬化型（diffuse cutaneous SSc）：皮膚硬化が肘・膝より近位や体幹に及ぶ。発症早期に皮膚硬化が急速に進み、間質性肺疾患や腎クリーゼなどの内臓病変を起こしやすい。抗トポイソメラーゼⅠ（Scl-70）抗体や抗RNAポリメラーゼⅢ抗体が陽性となることが多い。 ・限局皮膚硬化型（limited cutaneous SSc）：皮膚硬化が肘・膝より遠位と顔面にとどまる。経過は緩やかで、長い経過の後に肺動脈性肺高血圧症を合併しやすい。抗セントロメア抗体が陽性となることが多い。 ・抗Scl-70抗体は間質性肺疾患と、抗RNAポリメラーゼⅢ抗体は急速な皮膚硬化の進行・腎クリーゼ・悪性腫瘍の合併と関連する。
強皮症腎クリーゼ
・頻度：欧米では強皮症患者の10％前後とされるのに対し、日本では5％以下と比較的少ない。 ・危険因子：びまん皮膚硬化型、発症早期、皮膚硬化の急速な進行、抗RNAポリメラーゼⅢ抗体陽性、中等量以上の副腎皮質ステロイド使用など。 ・症状・所見：急に出現する高血圧（頭痛、視力障害、けいれんなどの高血圧性脳症の症状を伴うことがある）、急速に進行する腎機能障害、血漿レニン活性の著明高値、細小血管障害性溶血性貧血や血小板減少（破砕赤血球を認める）など。 ・血圧が上昇しない腎クリーゼ（正常血圧性腎クリーゼ）もあり、ステロイド使用例に多く、予後は不良とされる。一部ではMPO-ANCA関連の血管炎の合併が問題となる。 ・治療：ACE阻害薬を早期に開始し、血圧の正常化を目標に増量する。不十分なら他の降圧薬を追加する。腎機能が悪化すれば透析を行い、ACE阻害薬は継続する。
強皮症とステロイド
強皮症の皮膚硬化や間質性肺疾患に対して少量のステロイドが用いられることがあるが、有効性は確立しておらず、中等量以上では腎クリーゼの誘因となる。使用する場合は必要最小限の量とし、血圧を定期的に測定して腎クリーゼの早期発見に努める。
POINT
・全身性強皮症の患者に急な高血圧と腎機能障害が出たら、強皮症腎クリーゼを考える。 ・本態は腎血管の内膜増殖によるレニン・アンジオテンシン系の亢進である。 ・危険因子：びまん皮膚硬化型、発症早期、抗RNAポリメラーゼⅢ抗体陽性、ステロイド使用。 ・治療の第一選択はACE阻害薬。腎機能障害があってもためらわずに開始する。 ・ステロイドは腎クリーゼを誘発しうるため、強皮症では投与量を必要最小限にする。 ・自己抗体：抗Scl-70抗体（びまん型、間質性肺疾患）、抗セントロメア抗体（限局型、肺高血圧）、抗RNAポリメラーゼⅢ抗体（びまん型、腎クリーゼ）。