健診の白血球5万が教えるもの―フィラデルフィア染色体と「狙い撃ち」の分子標的薬

所見の整理

・53歳の男性。自覚症状はなく、健診で白血球増多を指摘された。 ・身体所見：発熱なく、左季肋下に脾臓を3cm触知する（脾腫）。表在リンパ節腫脹はない。 ・血算：白血球54,000と著増。Hb 12.8g/dLと男性としては軽度低値、血小板35万とやや多め。 ・白血球分画：骨髄芽球1％、前骨髄球2％、骨髄球5％、後骨髄球7％、桿状核5％、分葉核60％と、未熟な芽球から成熟好中球までのすべての成熟段階の細胞が連続して出現している。好酸球8％、好塩基球7％と、好酸球と好塩基球も増えている。 ・血清ビタミンB12 8,600pg/mLと著明な高値。 ・骨髄塗抹（A）：顆粒球系細胞が各成熟段階にわたって著しく増加した過形成骨髄。 ・染色体分析（B）：9番と22番染色体の相互転座t(9;22)(q34;q11.2)を示し、短くなった22番染色体がフィラデルフィア（Ph）染色体である。

診断へのプロセス

著しい白血球増多をみたら、まず反応性（重症感染症などによる類白血病反応）か腫瘍性かを考える。本例は発熱などの感染徴候がなく脾腫を伴う。末梢血に骨髄芽球から成熟好中球まで各段階の細胞が切れ目なく出現しており、急性白血病でみられる白血病裂孔（芽球と成熟好中球のみで中間段階の細胞が欠ける状態）がない。さらに好塩基球増加と好酸球増加、血清ビタミンB12高値（顆粒球が産生するビタミンB12結合蛋白の増加による）を伴う。これらは慢性骨髄性白血病（CML）の典型像であり、Ph染色体の証明によってCMLと確定する。芽球は1％と少なく、慢性期と考えられる。

設問の考え方

CMLは、造血幹細胞でt(9;22)転座が起こり、BCR::ABL1融合遺伝子から常に活性化したチロシンキナーゼ（BCR-ABL）が作られることで、骨髄系細胞が無秩序に増殖する疾患である。この異常な酵素そのものを狙う分子標的薬がBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）であり、慢性期CMLの第一選択薬である。

CMLの概要

・造血幹細胞の異常による骨髄増殖性腫瘍の一つで、成人白血病の約2割を占める。中高年に多く、やや男性に多い。 ・約半数は無症状で、健診の白血球増多から見つかる。症状があれば、脾腫による腹部膨満感、全身倦怠感、体重減少などである。

検査所見の特徴

・白血球増多（各成熟段階の顆粒球が出現し、白血病裂孔なし）、好塩基球増多、好酸球増多。 ・血小板は正常～増加することが多い。 ・好中球アルカリホスファターゼ（NAP）スコアは低値（類白血病反応や真性赤血球増加症では高値となり、鑑別に役立つ）。 ・血清ビタミンB12高値、LD高値、尿酸高値がみられることがある。 ・骨髄は顆粒球系を主体とした著明な過形成。 ・Ph染色体（t(9;22)(q34;q11.2)）を染色体分析で、BCR::ABL1融合遺伝子をFISH法やRT-PCR法で証明して確定診断する。

病期

・慢性期：大部分の患者がこの時期に診断される。症状は乏しく、TKIがよく効く。 ・移行期（進行期）：芽球や好塩基球の増加、TKI抵抗性、付加的染色体異常などがみられる。 ・急性転化期（急性期）：芽球が著増して急性白血病と同様の状態となり、骨髄性のほかリンパ性（B細胞性）に転化することもある。予後不良である。

治療

・第一選択：BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬。第1世代のイマチニブ、第2世代のニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブなどから、合併症や副作用を考慮して選ぶ。 ・TKI抵抗性の原因としてABL1キナーゼ領域の点突然変異があり、とくにT315I変異は多くのTKIが無効で、ポナチニブなどを用いる。ABL1のミリストイル結合部位に作用する新しい機序の薬（アシミニブ）もある。 ・TKI抵抗性例や移行期・急性転化期では同種造血幹細胞移植を検討する。 ・TKIの登場以前は、インターフェロンα、ヒドロキシカルバミド、同種造血幹細胞移植が治療の中心であった。 ・深い分子遺伝学的効果が長期間持続した症例では、TKIを中止しても再発しない例があり（無治療寛解）、専門医の管理下で中止が試みられることがある。

選択肢に挙がった薬と対象疾患の対応

・サリドマイド、プロテアソーム阻害薬：多発性骨髄腫 ・JAK2阻害薬：骨髄線維症、真性赤血球増加症 ・ATRA：急性前骨髄球性白血病 ・チロシンキナーゼ阻害薬（BCR-ABL）：CML、Ph陽性急性リンパ性白血病