紫斑とフィブリノゲン激減は待ったなし―急性前骨髄球性白血病にはまず分化誘導を

所見の整理

・39歳男性。5日前からの四肢紫斑、前日からの口腔粘膜出血という、数日単位で進行する皮膚・粘膜出血が主訴である。 ・発熱はなく（36.2℃）、黄疸なし、肝脾腫なし。 ・血算：Hb 10.6g/dLの貧血、白血球1,600/μLと減少、血小板1.5万/μLと著減しており、三系統すべてが低下している（汎血球減少）。 ・白血球分画：芽球23％に加え前骨髄球19％が出現している。前骨髄球は正常では末梢血に出現しない幼若細胞であり、骨髄の腫瘍性疾患を強く示唆する。 ・凝固線溶系：PT-INR 3.0・APTT延長、フィブリノゲン54mg/dLと著明低下、FDP 144μg/mLと著明上昇。凝固因子とフィブリノゲンが大量に消費され、同時に線溶が強く亢進している状態、すなわち播種性血管内凝固〈DIC〉である。 ・LD上昇（322U/L）は腫瘍細胞の増殖・崩壊を反映する。AST・ALTの上昇は軽度である。 ・破砕赤血球はみられない。

診断へのプロセス

汎血球減少に末梢血の芽球・前骨髄球の出現が加わっていれば、まず急性白血病を考える。そのうえで、フィブリノゲンが著減しFDPが著増する「線溶亢進優位のDIC」を初診時から伴っていることは、急性前骨髄球性白血病〈APL：acute promyelocytic leukemia、FAB分類M3〉の非常に特徴的な臨床像である。APLでは白血球数が減少していることが多く、本例の白血球1,600もこれに合致する。確定診断は骨髄検査で、アウエル小体を多数束状に含む異常前骨髄球（ファゴット細胞）の増加と、染色体検査でのt(15;17)(q24;q21)、あるいは遺伝子検査でのPML::RARA融合遺伝子の検出による。

鑑別

・血栓性血小板減少性紫斑病〈TTP〉：破砕赤血球がなく、凝固系の著しい異常（PT延長・フィブリノゲン低下）もTTPでは通常みられないため否定的である。 ・免疫性血小板減少症〈ITP〉：血小板単独の減少であり、凝固異常や末梢血の幼若細胞は説明できない。 ・敗血症に伴うDIC：発熱がなく、CRPも軽度上昇にとどまる。また敗血症性DICは凝固優位（線溶抑制型）でフィブリノゲンが比較的保たれやすく、本例の病像とは異なる。 ・肝不全による凝固障害：肝逸脱酵素の上昇は軽度で、アルブミン・ビリルビンも正常であり、合わない。

設問の考え方

APLの最大の死因は、診断早期のDICに伴う脳出血や肺出血などの致死的出血である。したがって、APLを疑った時点で入院させ、骨髄検査や遺伝子検査の結果を待たずに全トランス型レチノイン酸〈ATRA〉による分化誘導療法を速やかに開始することが原則である。ATRAで腫瘍細胞が成熟すると、凝固・線溶を活性化する物質の放出が減り、DICも急速に改善する。並行して、血小板輸血や新鮮凍結血漿でフィブリノゲンを補充するなど、出血を防ぐための支持療法を十分に行う。

急性前骨髄球性白血病〈APL〉の概要

・急性骨髄性白血病〈AML〉の一病型で、FAB分類のM3に相当する。WHO分類では「PML::RARA融合遺伝子を伴うAPL」として独立した病型である。 ・染色体転座t(15;17)(q24;q21)により、15番染色体のPML遺伝子と17番染色体のRARA（レチノイン酸受容体α）遺伝子が融合する。融合蛋白が前骨髄球からの分化を阻害する。 ・骨髄では粗大なアズール顆粒をもつ異常前骨髄球が増加し、アウエル小体が束状にみられる細胞はファゴット細胞と呼ばれる。ミエロペルオキシダーゼ〈MPO〉染色は強陽性である。 ・初診時の白血球数は減少〜正常のことが多い。

APLとDIC

・APL細胞は組織因子による凝固活性化に加え、アネキシンⅡの高発現によってプラスミン産生を促進し、線溶を強く亢進させる。 ・そのためフィブリノゲン著減、FDP・Dダイマー著増を呈する「線溶亢進型DIC」となり、出血症状が前面に出る。 ・これに対し、敗血症に伴うDICはPAI-1（プラスミノゲンアクチベーターインヒビター1）の増加により線溶が抑制され、臓器障害が前面に出る「線溶抑制型」である。

治療の要点

・寛解導入：ATRAを中心とし、診断時の白血球数などのリスクに応じてアントラサイクリン系抗がん薬（イダルビシンなど）や亜ヒ酸を併用する。 ・支持療法：血小板輸血、新鮮凍結血漿などによるフィブリノゲン補充を行い、出血を防ぐ。APLのDICでは線溶が亢進しているため、抗線溶薬（トラネキサム酸）は血栓症を誘発しうるので原則として使用しない。 ・分化症候群：ATRAや亜ヒ酸による治療中に、発熱、呼吸困難、肺浸潤影、胸水、体重増加、腎障害などをきたす合併症である。かつてはレチノイン酸症候群と呼ばれた。疑えば副腎皮質ステロイド（デキサメタゾン）を投与する。 ・APLは適切に治療すれば治癒が期待できる予後良好な白血病であり、早期死亡（主に出血）をいかに防ぐかが鍵となる。