真菌なのに抗真菌薬が効かない？―化学療法中の肺炎で見抜くニューモシスチスとST合剤
第110回医師国家試験 I問題 第66問
国試問題にチャレンジ
67歳の女性。発熱と咳とを主訴に来院した。1週前から発熱と咳が出現し，徐々に悪化してきたため受診した。末梢性T細胞性リンパ腫にて3回目の化学療法を3週前に終了している。リンパ腫による両側の頸部と鼠径部とに小指頭大のリンパ節を数個ずつ認める。心音と呼吸音とに異常を認めない。SpO2 96％（room air）。血液所見：赤血球401万，Hb 10.7 g/dL，Ht 39％，網赤血球1％，白血球7,100（桿状核好中球26％，分葉核好中球56％，好酸球1％，単球2％，リンパ球15％），血小板15万。血液生化学所見：AST 46 IU/L，ALT 41 IU/L，LD 498 IU/L（基準176～353），KL-6 1,402 U/mL（基準500未満）。免疫血清学所見：CRP 2.7 mg/dL，β-D-グルカン340 pg/mL（基準10以下），アスペルギルス抗原陰性，カンジダ抗原陰性。喀痰の細菌培養陰性，喀痰ニューモシスチス陽性。胸部エックス線写真（A）と胸部単純CT（B）とを別に示す。 治療薬として適切なのはどれか。
- a.ST合剤
- b.ペニシリン
- c.レボフロキサシン
- d.エリスロマイシン
- e.アムホテリシンB
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
血液悪性腫瘍の化学療法やステロイド、HIV感染などで細胞性免疫が低下した患者に、発熱・乾性咳嗽と両側びまん性のすりガラス影が生じ、LD・KL-6・β-D-グルカンが上昇していれば、ニューモシスチス肺炎を強く疑います。病原体のPneumocystis jiroveciiは真菌ですが、細胞膜にエルゴステロールをほとんど含まないため、アムホテリシンBやアゾール系抗真菌薬は無効です。葉酸合成経路を2か所で阻害するST合剤が治療・予防とも第一選択で、副作用で使えない場合はペンタミジンやアトバコンを用い、HIV関連の中等症以上ではステロイドを併用します。好中球数が正常でも細胞性免疫の低下は見逃せず、ハイリスク患者への予防内服も含めた理解は、日和見感染症の診療全般に直結します。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・患者背景：67歳女性。末梢性T細胞性リンパ腫に対して化学療法中（3回目を3週前に終了）であり、リンパ腫そのものと化学療法（多くは副腎皮質ステロイドを含む）によって、特に細胞性免疫が低下した易感染状態にある。 ・症状：1週前からの発熱と咳嗽が徐々に悪化している（亜急性の経過）。聴診では呼吸音に異常がない。SpO2 96%（room air）で、安静時には明らかな低酸素血症はみられない。 ・血液検査：白血球数7,100と好中球減少はない。CRP 2.7 mg/dLと炎症反応は中等度にとどまる。LD 498 IU/L、KL-6 1,402 U/mLと上昇しており、肺胞上皮の傷害（間質性の病変）を示唆する。 ・β-D-グルカン340 pg/mLと著明に上昇しており、深在性真菌症を示唆する。一方でアスペルギルス抗原・カンジダ抗原は陰性である。 ・喀痰の細菌培養は陰性で、喀痰からニューモシスチスが検出された。 ・胸部エックス線写真（A）：両側の下肺野優位に網状影と、すりガラス状の淡い透過性低下を認める。 ・胸部CT（B）：両肺にすりガラス影（ground-glass opacity）と間質性陰影が広がり、両肺下葉を中心に気管支拡張像（壁肥厚を伴って拡張した気管支の透亮像）を認める。
診断へのプロセス
免疫不全患者の発熱・咳嗽では、細菌、ウイルス（サイトメガロウイルスなど）、真菌による肺炎や、薬剤性肺障害が鑑別となる。 ・一般細菌による肺炎：区域性・大葉性の浸潤影（consolidation）が典型で、喀痰培養陰性や、本例のような両側びまん性のすりガラス影・間質性陰影という所見とは合わない。 ・サイトメガロウイルス肺炎や薬剤性肺障害：びまん性すりガラス影とKL-6上昇を示しうるが、β-D-グルカンの著明な上昇や喀痰ニューモシスチス陽性を説明できない。 ・アスペルギルス症・カンジダ症：β-D-グルカンは上昇しうるが、それぞれの抗原が陰性であり、画像も結節影や空洞などの典型像ではない。 画像上の気管支拡張像は、感染に伴う間質の炎症で周囲の肺が引きつれ、気管支が拡張して見えるもの（牽引性気管支拡張）と考えられ、間質を主座とする病変であることを支持する。 以上より、Pneumocystis jirovecii（ニューモシスチス・イロベチイ）によるニューモシスチス肺炎（PCP）と診断する。呼吸器症状や聴診所見に比べて画像所見が広範であること、およびLD・KL-6・β-D-グルカンの上昇はPCPの典型的な特徴である。なお、PCPでは労作時に低酸素血症が顕在化しやすく、安静時のSpO2が保たれていても否定はできない。
設問の考え方
Pneumocystis jiroveciiは真菌に分類されるが、一般の抗真菌薬が効かないという特殊な性質をもつ。治療の第一選択は葉酸代謝を阻害するST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム）であり、副作用などで使用できない場合はペンタミジンやアトバコンを用いる。
選択肢考察
- ○a. ST合剤
正しい。ST合剤はスルファメトキサゾール（S）とトリメトプリム（T）の配合剤で、前者がジヒドロプテロイン酸合成酵素を、後者がジヒドロ葉酸還元酵素を阻害し、葉酸合成経路を2か所で遮断する。ニューモシスチスはこの経路に依存しているため、ST合剤はPCPの治療・予防のいずれにおいても第一選択薬である。治療期間は通常約3週間である。副作用として発疹、骨髄抑制、肝障害、高カリウム血症、腎障害などがあり、使用できない場合はペンタミジン（静注または吸入）やアトバコン（内服）を選ぶ。なお、HIV感染者で中等症以上の低酸素血症（PaO2 70 Torr未満など）を伴うPCPでは、副腎皮質ステロイドの併用が推奨される。
- ×b. ペニシリン
誤り。ペニシリンはβ-ラクタム系抗菌薬で、細菌の細胞壁を構成するペプチドグリカンの合成を阻害して殺菌的に作用する。主に肺炎球菌やレンサ球菌などに用いられる。真菌であるニューモシスチスはペプチドグリカンの細胞壁をもたないため無効である。
- ×c. レボフロキサシン
誤り。レボフロキサシンはニューキノロン系抗菌薬で、細菌のDNAジャイレースとトポイソメラーゼIVを阻害してDNA複製を妨げる。肺炎球菌、インフルエンザ菌、レジオネラ、マイコプラズマなど市中肺炎の起炎菌に幅広く有効だが、ニューモシスチスには効果がない。
- ×d. エリスロマイシン
誤り。エリスロマイシンはマクロライド系抗菌薬で、細菌リボソームの50Sサブユニットに結合して蛋白合成を阻害する（静菌的）。マイコプラズマやクラミジアなどの非定型肺炎に用いられるほか、少量長期投与はびまん性汎細気管支炎（DPB）の治療として知られる。ニューモシスチスには無効である。
- ×e. アムホテリシンB
誤り。アムホテリシンBはポリエン系抗真菌薬で、真菌の細胞膜に含まれるエルゴステロールと結合して膜に孔をあけ、殺真菌的に作用する。アスペルギルス、カンジダ、クリプトコックス、ムーコルなど多くの真菌に有効である。しかしニューモシスチスの細胞膜にはエルゴステロールがほとんど含まれず（代わりにコレステロールを含む）、アムホテリシンBは無効である。同様にエルゴステロール合成を阻害するアゾール系抗真菌薬も効かない。
ニューモシスチス肺炎（PCP）の概要
・病原体：Pneumocystis jirovecii。かつては原虫と考えられ、Pneumocystis cariniiと呼ばれていたが、遺伝子解析により真菌に分類された（ヒトに感染するものはP. jirovecii）。培養ができないため、喀痰や気管支肺胞洗浄液（BAL）の染色（Grocott染色、Diff-Quik染色など）やPCR法で検出する。 ・発症しやすい人：細胞性免疫が低下した患者。HIV感染症（CD4陽性T細胞数200/μL未満で発症リスクが高い）、悪性リンパ腫・白血病などの血液悪性腫瘍、臓器移植後、副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬の長期使用者など。 ・臨床像：発熱、乾性咳嗽、労作時呼吸困難。聴診所見に乏しい割に低酸素血症が目立つことが多い。非HIV患者では発症が急で、重症化しやすく死亡率も高い。 ・検査：LD上昇、KL-6上昇、β-D-グルカン上昇（ニューモシスチスの細胞壁成分を反映し、診断の補助として有用）。 ・画像：両側びまん性のすりガラス影が典型で、胸膜直下が比較的保たれることがある。進行するとconsolidationを伴い、嚢胞形成や気胸を起こすこともある。
治療と予防
・治療：第一選択はST合剤（約3週間）。代替薬はペンタミジン、アトバコン。HIV関連の中等症以上ではステロイドを併用する。 ・予防：PCPのリスクが高い患者（CD4 200/μL未満のHIV感染者、高用量ステロイドの長期投与例、強力な化学療法中の患者など）にはST合剤の予防内服を行う。ST合剤が使えない場合はアトバコン内服やペンタミジン吸入を用いる。
一般の抗真菌薬が無効な理由
ポリエン系（アムホテリシンB）とアゾール系は、いずれも真菌細胞膜のエルゴステロールを標的とする。ニューモシスチスの細胞膜にはエルゴステロールがほとんどないため、これらは効かない。なお、細胞壁のβ-D-グルカン合成を阻害するキャンディン系抗真菌薬はニューモシスチスの一部の生活環に作用するが、単独では標準治療とならない。
POINT
・細胞性免疫低下（血液悪性腫瘍の化学療法、ステロイド、HIVなど）＋発熱・乾性咳嗽＋両側びまん性すりガラス影＋LD・KL-6・β-D-グルカン上昇 → ニューモシスチス肺炎を考える。 ・PCPの第一選択薬はST合剤（治療・予防とも）。代替薬はペンタミジン、アトバコン。 ・ニューモシスチスは真菌だが細胞膜にエルゴステロールをほとんど含まないため、アムホテリシンBやアゾール系は無効である。 ・HIV関連の中等症以上のPCPでは副腎皮質ステロイドを併用する。