検診で見つかった3cmの「こぶ」―KIT陽性が導くGISTと切除範囲の考え方
第110回医師国家試験 I問題 第65問
国試問題にチャレンジ
71歳の女性。人間ドックで異常を指摘されたため来院した。半年前の人間ドックの内視鏡検査で胃体部に直径約3.0 cmの可動性良好な粘膜下腫瘍を指摘されたため受診した。腹部CTで他臓器に病変は認めない。腫瘍組織のH-E染色標本（A）（B），KIT〈c-kit遺伝子産物〉（C）及びCD34に対する免疫組織化学染色標本（D）を別に示す。 治療として最も適切なのはどれか。
- a.胃全摘術
- b.放射線療法
- c.抗癌化学療法
- d.胃部分切除術
- e.Helicobacter pylori除菌治療
対話形式の解説
ドクター
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胃の粘膜下腫瘍で、H-E染色で紡錘形細胞の束状増殖を示し、KIT（CD117）とCD34が陽性であればGISTと診断でき、desmin・α-SMA陽性の平滑筋腫瘍やS-100陽性の神経鞘腫とはKIT陰性である点で区別されます。GISTはリンパ節転移がまれなため、限局例では系統的郭清や胃全摘は不要で、被膜を破らずに完全切除する胃部分切除（局所切除）が標準治療です。殺細胞性抗癌薬や放射線療法はほぼ無効で、H. pylori除菌も関係せず、薬物療法は切除不能・転移・再発例や高リスク例の術後補助療法としてイマチニブを用います。再発リスクは腫瘍径・核分裂像数・部位・腫瘍破裂で評価します。腫瘍の生物学的な広がり方から切除範囲を決めるという考え方は、胃癌やMALTリンパ腫との治療の違いを理解するうえで重要です。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・71歳女性。人間ドックの上部消化管内視鏡検査で、胃体部に直径約3.0 cmの粘膜下腫瘍（SMT：粘膜の下にあり、表面が正常粘膜で覆われて隆起する腫瘍）を指摘された。可動性は良好である。 ・腹部CTでは他臓器に病変がなく、遠隔転移や他臓器浸潤を示す所見はない。 ・H-E染色標本（A・B）：紡錘形の腫瘍細胞が束をなして増殖している。上皮性の腺管構造はみられず、間葉系（非上皮性）腫瘍の像である。 ・免疫組織化学染色：KIT（c-kit遺伝子産物、CD117）陽性（C）、CD34陽性（D）。
診断へのプロセス
胃の粘膜下腫瘍の多くは非上皮性腫瘍であり、消化管間質腫瘍（GIST：gastrointestinal stromal tumor）、平滑筋腫・平滑筋肉腫、神経鞘腫、脂肪腫、血管腫、顆粒細胞腫などが鑑別となる。上皮性のものとしては迷入膵（異所性膵）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド）なども粘膜下腫瘍の形をとる。 紡錘形細胞からなる間葉系腫瘍のうち、KIT陽性・CD34陽性を示すのがGISTの特徴である。平滑筋腫瘍はdesminやα-SMA（平滑筋アクチン）が陽性でKITは陰性、神経鞘腫はS-100蛋白が陽性でKITは陰性である。以上から、本例は胃GISTと診断される。
治療の考え方
GISTは悪性の潜在性をもつ腫瘍として扱い、局所に限局していれば外科的完全切除が治療の第一選択である。GISTはリンパ節転移をほとんど起こさないため、胃癌のような系統的リンパ節郭清や広範な胃切除は不要であり、腫瘍の被膜を破らずに肉眼的に十分な断端を確保した局所切除（胃部分切除・楔状切除）を行う。本例は3.0 cmで転移がなく、胃体部に局在し可動性も良好であるため、胃部分切除術（腹腔鏡下手術を含む）が最も適切である。切除標本で腫瘍径・核分裂像数・部位・腫瘍破裂の有無を評価して再発リスクを分類し、高リスク例では術後にイマチニブによる補助療法を検討する。
選択肢考察
- ×a. 胃全摘術
誤り。胃全摘術とリンパ節郭清は、リンパ節転移を起こしやすい進行胃癌などに対する術式である。GISTはリンパ節転移がまれで、腫瘍を被膜ごと完全に取り切れば十分であり、3.0 cmの胃体部GISTに対して胃全摘を行うのは過大な侵襲である。胃全摘後には体重減少、ダンピング症候群、ビタミンB12欠乏性貧血などの後遺症も問題となる。噴門部に接するなど部分切除では胃の変形・狭窄が避けられない場合に限り、より大きな切除が選択されることがある。
- ×b. 放射線療法
誤り。GISTは放射線感受性が低く、根治を目的とした放射線療法の適応はない。胃の腫瘍で放射線療法が治療の中心となりうるのは、限局期の胃MALTリンパ腫（H. pylori除菌無効例など）である。GISTでは骨転移の疼痛緩和など、ごく限られた緩和目的で用いられるにとどまる。
- ×c. 抗癌化学療法
誤り。GISTは従来の殺細胞性抗癌薬にほとんど反応しない。薬物療法としてはKITなどのチロシンキナーゼを阻害する分子標的薬（第一選択はイマチニブ、耐性例ではスニチニブ、レゴラフェニブなど）が用いられるが、その適応は切除不能・転移・再発例、または切除後の再発高リスク例に対する術後補助療法である。本例のように転移がなく切除可能なGISTでは、まず手術による完全切除を行い、薬物療法の要否は切除標本のリスク評価の後に判断する。
- ○d. 胃部分切除術
正しい。限局性のGISTに対する標準治療は外科的完全切除である。GISTはリンパ節転移がまれなので系統的郭清は行わず、腫瘍の被膜を損傷しないように注意して、病変を含めた胃の局所切除（部分切除・楔状切除）を行う。腫瘍径が比較的小さい（おおむね5 cm以下）胃GISTでは腹腔鏡下手術や腹腔鏡・内視鏡合同手術（LECS）も選択される。切除標本で腫瘍径と核分裂像数などから再発リスクを評価し、その後の補助療法や経過観察の方針を決める。
- ×e. Helicobacter pylori除菌治療
誤り。H. pylori除菌治療は、H. pylori陽性の胃・十二指腸潰瘍、胃MALTリンパ腫、早期胃癌の内視鏡治療後、萎縮性胃炎などで行われる。GISTはKIT遺伝子やPDGFRA遺伝子の機能獲得型変異によって生じる腫瘍であり、H. pylori感染とは関係がないため、除菌治療は治療効果をもたない。
GISTの概要
・消化管の筋層内にあるペースメーカー細胞であるカハール介在細胞（interstitial cells of Cajal）、またはその前駆細胞に由来する間葉系腫瘍である。 ・消化管の間葉系腫瘍の大部分（約80〜90%）を占め、平滑筋腫瘍は10〜20%、神経系腫瘍は約5%程度とされる。 ・発生部位は胃が最も多く（約60〜70%）、次いで小腸である。中高年に多い。 ・約80〜90%にKIT遺伝子、一部にPDGFRA遺伝子の機能獲得型変異があり、受容体型チロシンキナーゼが恒常的に活性化されて腫瘍が増殖する。 ・症状は乏しく、検診の内視鏡で粘膜下腫瘍として偶然発見されることが多い。大きくなると、腫瘍頂部の潰瘍（delle）からの出血（吐血・下血・貧血）や腹部腫瘤で発症する。
診断
・粘膜下腫瘍のため通常の生検では組織が採れにくく、超音波内視鏡（EUS）での評価やEUS下穿刺吸引生検（EUS-FNA）が用いられる。 ・病理：紡錘形細胞（ときに類上皮細胞）の増殖。免疫染色でKIT（CD117）陽性が診断の基本で、CD34も多くで陽性となる。KIT陰性例ではDOG1陽性やPDGFRA変異が診断の手がかりとなる。 ・鑑別：平滑筋腫瘍（desmin・α-SMA陽性、KIT陰性）、神経鞘腫（S-100蛋白陽性、KIT陰性）。
治療方針の概略
・径2 cm以上の胃粘膜下腫瘍でGISTが疑われる場合や、2 cm未満でも増大傾向・潰瘍形成・辺縁不整などの悪性所見を伴う場合は手術適応となる。2 cm未満で悪性所見がなければ定期的な経過観察とすることが多い。 ・手術：被膜を破らない完全切除（局所切除）が原則で、リンパ節郭清は不要である。術中の腫瘍破裂は腹膜播種の原因となり、再発リスクを大きく高める。 ・再発リスク分類：腫瘍径、核分裂像数、発生部位（胃は小腸より予後良好）、腫瘍破裂の有無で評価する（modified Fletcher分類など）。 ・薬物療法：高リスク例ではイマチニブによる術後補助療法（一般に3年間）を行う。切除不能・転移・再発例ではイマチニブを第一選択とし、耐性・不耐例ではスニチニブ、レゴラフェニブなどを用いる。殺細胞性抗癌薬と放射線療法はほぼ無効である。
POINT
・胃の粘膜下腫瘍で、紡錘形細胞の増殖＋KIT（CD117）陽性・CD34陽性 → GIST。 ・平滑筋腫瘍はdesmin・α-SMA陽性、神経鞘腫はS-100陽性で、いずれもKIT陰性である。 ・限局性GISTの治療は外科的完全切除。リンパ節転移はまれなので郭清は行わず、被膜を破らずに局所切除（胃部分切除・楔状切除）する。 ・殺細胞性抗癌薬・放射線療法は無効。薬物療法は分子標的薬イマチニブで、切除不能・転移・再発例や高リスク例の術後補助療法に用いる。 ・再発リスクは腫瘍径・核分裂像数・部位・腫瘍破裂で評価する。