抗菌薬なのに「抗菌」で効かせない―びまん性汎細気管支炎とマクロライド少量長期療法

所見の整理

・50歳男性、非喫煙者。3年来の慢性咳嗽・喀痰があり、6か月前から痰が黄色（膿性）となり量も増えてきた。経過は年単位の慢性である。 ・体温36.3℃で発熱はなく、白血球6,200で分画もほぼ正常、CRP 0.1 mg/dLと全身性の炎症反応は乏しい。急性の細菌性肺炎や急性増悪を示す所見はない。 ・両側胸部にcoarse crackles（水泡音：気道内の分泌物によって生じる低調で粗い断続性ラ音）を聴取し、気道内に多量の分泌物が存在することを示す。 ・動脈血ガスはPaO2 81 Torrで、高度の低酸素血症はないが年齢相応の値（おおむね85 Torr前後）よりやや低めである。PaCO2 36 Torrで換気不全はない。 ・喀痰からムコイド型（粘液産生型）の緑膿菌が検出された。ムコイド型緑膿菌はアルギン酸を主体とするバイオフィルムを形成し、慢性の気道感染が長く続いた末に定着する菌であり、慢性下気道感染症の終末像を示唆する。 ・画像：胸部エックス線写真では両肺にびまん性の粒状影と肺の過膨張傾向がみられる。胸部CTでは両側下葉を中心に小葉中心性の粒状影や分岐状影（tree-in-bud）が広範に分布し、気管支壁の肥厚と気管支拡張を伴っている。

診断へのプロセス

慢性の咳嗽・膿性痰を呈する疾患として、びまん性汎細気管支炎（diffuse panbronchiolitis：DPB）、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、気管支喘息、非結核性抗酸菌症などが鑑別に挙がる。非喫煙者であることからCOPDは考えにくく、喘鳴や発作性の呼吸困難の記載もないため喘息らしさも乏しい。両側びまん性の小葉中心性粒状影と気管支拡張、膿性痰、coarse crackles、ムコイド型緑膿菌の検出という組み合わせは、呼吸細気管支を中心とする慢性炎症が両肺に広がるDPBに典型的である。問題文には慢性副鼻腔炎の記載がなく、DPBの診断基準を完全には満たさないため、二次性の気管支拡張症とする見方もありうるが、いずれにしても「好中球性の慢性気道炎症と気道分泌物過多を伴う慢性下気道感染症」という病態は共通である。

設問の考え方

この病態に対する標準的治療は、14員環マクロライド系薬（エリスロマイシン、クラリスロマイシンなど）の少量長期内服療法である。現時点では急性増悪の所見はなく、緑膿菌が検出されていても、それを殺菌目的で強力な抗菌薬により除菌しようとする状況ではない。マクロライドは抗菌作用ではなく、好中球性炎症の抑制や粘液過分泌の抑制などの作用によって効果を示す点を理解しておく。

びまん性汎細気管支炎（DPB）の概要

・両肺びまん性に呼吸細気管支を中心とした慢性炎症が生じる疾患で、東アジア、とくに日本人に多い。日本人ではHLA-B54との関連が知られている。 ・40〜50歳代に好発し、性差はほとんどない。喫煙とは関係しない。 ・高率に慢性副鼻腔炎を合併または既往にもち、副鼻腔気管支症候群の代表疾患である。 ・症状：慢性の咳嗽、多量の膿性痰、労作時呼吸困難。 ・検査：寒冷凝集素価の持続高値、閉塞性換気障害（1秒率低下）、低酸素血症。進行すると残気量の増加や高二酸化炭素血症をきたす。 ・画像：胸部エックス線写真で両肺びまん性の粒状影と過膨張、CTで小葉中心性の粒状影・分岐状影（tree-in-bud）、細気管支・気管支の拡張と壁肥厚。 ・病理：呼吸細気管支壁とその周囲に、リンパ球・形質細胞の浸潤と泡沫細胞の集簇を認める。 ・起炎菌の推移：初期はインフルエンザ菌が多く、進行すると緑膿菌（とくにムコイド型）に菌交代する。

診断基準の主な項目（厚生労働省研究班）

必須項目：①持続性の咳・痰と労作時息切れ、②慢性副鼻腔炎の合併または既往、③胸部エックス線写真で両肺びまん性散布性粒状影、または胸部CTで両肺びまん性小葉中心性粒状病変。 参考項目：①胸部聴診で断続性ラ音、②1秒率低下（70％以下）およびPaO2低下（80 Torr以下）、③寒冷凝集素価高値（64倍以上）。

治療と予後

・エリスロマイシン少量長期療法が第一選択。効果が不十分な場合や副作用時にはクラリスロマイシンやロキシスロマイシン（いずれも14員環）を用いる。15員環のアジスロマイシンにも同様の作用が報告されているが、16員環マクロライドには効果がないとされる。 ・効果判定にはおおむね6か月程度を要し、通常は2年程度の継続が目安とされる。 ・マクロライド療法の導入前は5年生存率が低く予後不良の疾患であったが、導入後は予後が大幅に改善した。 ・急性増悪時には、起炎菌に応じて抗緑膿菌活性をもつ抗菌薬を一時的に併用する。

気管支拡張症との関係

気管支拡張症は、感染・炎症の繰り返しにより気管支が不可逆的に拡張した状態で、DPBや結核後遺症、原発性線毛運動不全症、嚢胞性線維症などさまざまな原因で生じる。慢性の膿性痰を伴う例ではマクロライドの長期投与が増悪頻度を減らすとされ、気道クリアランス（体位ドレナージ、去痰薬）も併用される。