腎生検のスパイクが指さす先―膜性腎症で「腎臓の外」を探す理由

所見の整理

・経過：7年前から健診で蛋白尿、5年前から両下肢の浮腫が増悪・軽快を繰り返し、2週前から高度となった。数年単位でゆっくり進行する蛋白尿と浮腫である。 ・浮腫の性状：顔面と両下腿に左右差なく生じ、脛骨前面を押すと圧痕が残る（圧痕性浮腫）。両側性・全身性の浮腫では、まず心不全、腎疾患（腎不全・ネフローゼ症候群）、低アルブミン血症をきたす肝硬変などを考える。圧痕が残ることから、甲状腺機能低下症でみられる粘液水腫（圧痕を残しにくい）とは異なる。心音・呼吸音に異常がなく、肝・脾も触れないことから心不全や肝硬変は考えにくい。 ・検査：尿蛋白3＋、血清総蛋白4.8 g/dL、アルブミン2.8 g/dLと低蛋白・低アルブミン血症があり、ネフローゼ症候群（高度の蛋白尿と低アルブミン血症、浮腫を特徴とする病態）と考えられる。尿潜血は（±）で血尿は目立たず、クレアチニン0.7 mg/dLと腎機能は保たれている。 ・腎生検：PAM染色（基底膜を黒く染める銀染色）で糸球体基底膜の外側に棘状の突起（スパイク）がみられ、蛍光抗体法ではIgGが毛細血管壁に沿って細かい顆粒状に沈着している。電子顕微鏡では、基底膜の上皮下（足細胞側）に高電子密度の沈着物（免疫複合体）が認められる。

診断

中高年に緩徐に発症し、血尿が乏しく腎機能が保たれたネフローゼ症候群で、上皮下の免疫複合体沈着とスパイク形成を示す腎生検所見から、膜性腎症と診断できる。膜性腎症は成人、特に高齢者のネフローゼ症候群の原因として頻度が高い。

設問の考え方

膜性腎症には、明らかな原因のない一次性（特発性）と、他の疾患や薬剤に続いて起こる二次性がある。二次性の原因としては、悪性腫瘍、感染症（B型肝炎、C型肝炎、梅毒など）、膠原病（全身性エリテマトーデス、関節リウマチなど）、薬剤（金製剤、ブシラミン、D-ペニシラミン、非ステロイド性抗炎症薬など）が知られる。二次性であれば原因疾患の治療が優先され、また免疫抑制療法を行う前に感染症や悪性腫瘍を把握しておく必要がある。特に高齢者の膜性腎症では悪性腫瘍が隠れていることがあるため、診断時に必ず検索する。

ネフローゼ症候群の診断基準（成人）

①蛋白尿3.5 g/日以上（随時尿の尿蛋白/クレアチニン比3.5 g/gCr以上でも可）が持続、②血清アルブミン3.0 g/dL以下（血清総蛋白6.0 g/dL以下も参考）が必須条件である。③浮腫、④脂質異常症（高LDLコレステロール血症）は必須ではない。

成人ネフローゼ症候群の主な原因

一次性：微小変化型ネフローゼ症候群（若年者に多く、急激に発症し、ステロイドがよく効く）、膜性腎症（中高年に多く、緩徐に発症）、巣状分節性糸球体硬化症、膜性増殖性糸球体腎炎など。 二次性：糖尿病性腎症、ループス腎炎、アミロイドーシスなど。

膜性腎症の病理

・光学顕微鏡：糸球体基底膜のびまん性肥厚。PAM染色で基底膜の外側にスパイク（沈着物の間に新たな基底膜が伸び出したもの）、進行すると沈着物が基底膜に取り込まれて点刻像（バブリング）を示す。 ・蛍光抗体法：IgG（一次性ではIgG4優位）とC3が毛細血管壁に沿って細顆粒状に沈着する。 ・電子顕微鏡：上皮下の高電子密度沈着物。沈着物の位置と基底膜の反応によりStage I〜IVに分類される。

一次性膜性腎症の原因抗原

足細胞表面のホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）に対する自己抗体が一次性の多くで陽性となり、診断や治療効果の判定に用いられる。そのほかトロンボスポンジン1型ドメイン含有7A（THSD7A）などが知られ、THSD7A陽性例では悪性腫瘍の合併が多いとされる。

二次性膜性腎症の原因

・悪性腫瘍：肺癌、消化器癌、乳癌、前立腺癌、悪性リンパ腫など ・感染症：B型肝炎、C型肝炎、梅毒、マラリアなど ・自己免疫疾患：全身性エリテマトーデス（ループス腎炎V型）、関節リウマチ、シェーグレン症候群など ・薬剤：金製剤、ブシラミン、D-ペニシラミン、非ステロイド性抗炎症薬など

治療と経過

レニン・アンジオテンシン系阻害薬などで蛋白尿を減らし、浮腫には利尿薬を用いる。一次性で高度の蛋白尿が続く場合は副腎皮質ステロイド、シクロスポリンなどの免疫抑制薬、リツキシマブなどが用いられる。自然寛解する例もある一方、一部は長期的に腎機能が低下する。ネフローゼ症候群では血液が固まりやすくなり、特に膜性腎症では腎静脈血栓症などの血栓塞栓症に注意が必要である。