痛み止めのあとに来た熱と発疹―糸球体ではなく「間質」が燃えている急性腎障害
第109回医師国家試験 I問題 第57問
国試問題にチャレンジ
58歳の男性。発熱，皮疹および関節痛を主訴に来院した。14日前に急性腰痛症のため自宅近くの診療所で非ステロイド性抗炎症薬を処方され服用していた。2日前から発熱，皮疹および関節痛が出現し増悪してきたため受診した。既往歴に特記すべきことはない。体温37.3℃，脈拍84/分，整。血圧138/86 mmHg。全身に紅斑性丘疹を播種状に認める。両側の肩関節，肘関節および膝関節に疼痛と腫脹とを認める。尿所見：蛋白（±），糖（－），潜血（±），沈渣に赤血球1～4/1視野，白血球5～9/1視野。β2-マイクログロブリン54,630 μg/L（基準200以下）。血液所見：赤血球350万，Hb 10.8 g/dL，Ht 32％，白血球9,600（分葉核好中球49％，好酸球24％，好塩基球1％，単球1％，リンパ球25％），血小板34万。血液生化学所見：総蛋白7.0 g/dL，アルブミン3.8 g/dL，IgG 1,410 mg/dL（基準960～1,960），IgA 200 mg/dL（基準110～410），IgE 320 IU/mL（基準250未満），尿素窒素24 mg/dL，クレアチニン1.6 mg/dL，HbA1c 5.4％（基準4.6～6.2）。腎生検のPAS染色標本を別に示す。蛍光抗体法では糸球体に免疫グロブリンの沈着を認めない。 診断はどれか。
- a.悪性腎硬化症
- b.急性間質性腎炎
- c.紫斑病性腎炎
- d.糖尿病腎症
- e.膜性腎症
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
薬剤開始から1〜2週後に発熱・皮疹・好酸球増多を伴って急性の腎機能低下が起きた場合は、薬剤性の急性間質性腎炎を考えます。蛋白尿・血尿が軽微な一方で、尿中β2-マイクログロブリンなどの低分子蛋白や白血球尿が増加していれば、障害の主座は糸球体ではなく尿細管間質であり、腎生検では間質の浮腫と炎症細胞浸潤がみられ、糸球体は保たれて免疫グロブリン沈着を認めません。紫斑病性腎炎や膜性腎症は糸球体病変と免疫沈着、悪性腎硬化症は血管病変、糖尿病腎症は長期の高血糖による糸球体病変が主体で、本症とは区別されます。治療は被疑薬の速やかな中止が基本で、改善不良なら副腎皮質ステロイドを用い、古典的三徴がそろわない例も多いことに注意が必要です。障害部位を「糸球体・尿細管間質・血管」に分けて考える姿勢と、急性腎障害を見たら薬歴を確認する習慣は、日常診療で薬剤性腎障害を見逃さないための基本となります。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・58歳の男性。急性腰痛症に対して非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を服用し始めてから約2週後に、発熱・皮疹・関節痛が出現している。薬剤の開始から1〜2週程度で出現する全身症状は、薬剤に対する過敏反応（アレルギー）を強く疑わせる時間経過である。 ・全身に播種状の紅斑性丘疹がみられ、薬疹（播種状紅斑丘疹型）に合致する。両側の肩・肘・膝関節に疼痛と腫脹があり、全身性の過敏反応の一部と考えられる。 ・血液検査：白血球9,600のうち好酸球24％（絶対数で約2,300/μL）と著明な好酸球増多があり、IgE 320 IU/mLも上昇している。いずれもアレルギー機序を支持する。 ・腎機能：尿素窒素24 mg/dL、クレアチニン1.6 mg/dLと腎機能が低下している。既往歴に特記事項がなく、急性の腎障害と考えられる。 ・尿所見：蛋白（±）、潜血（±）と糸球体障害を示す所見は乏しい一方、沈渣で白血球5〜9/1視野と白血球尿がある。 ・尿中β2-マイクログロブリン54,630 μg/Lと著明高値である。β2-マイクログロブリンは糸球体で自由に濾過され、通常はその大部分が近位尿細管で再吸収される低分子蛋白であるため、尿中で著増していることは尿細管（特に近位尿細管）の障害を示す。 ・血圧138/86 mmHgで高血圧緊急症の所見はなく、HbA1c 5.4％で糖尿病もない。 ・腎生検：PAS染色で、糸球体には目立った変化がなく、尿細管間質に浮腫と炎症細胞浸潤がみられる。蛍光抗体法で糸球体に免疫グロブリンの沈着はない。
診断へのプロセス
腎障害の主座が糸球体か尿細管間質かをまず考える。本例は蛋白尿・血尿がごく軽度で、尿中β2-マイクログロブリン著増・白血球尿という尿細管間質障害のパターンを示し、腎生検でも病変は間質の炎症細胞浸潤が主体で糸球体病変や免疫複合体沈着はない。これに、NSAIDs服用後の発熱・皮疹・関節痛、好酸球増多・IgE上昇というアレルギー反応の所見が加わっており、薬剤（NSAIDs）による急性間質性腎炎（急性尿細管間質性腎炎）と診断できる。
設問の考え方
「薬剤服用後＋発熱・皮疹・好酸球増多＋急性の腎機能低下＋尿細管障害マーカー上昇＋糸球体病変に乏しい」という組み合わせが急性間質性腎炎の典型像である。他の選択肢はいずれも糸球体病変または血管病変を主体とする疾患であり、病歴・検査・組織所見と合わない。
選択肢考察
- ×a. 悪性腎硬化症
悪性腎硬化症は、悪性高血圧（高度の血圧上昇に乳頭浮腫や眼底出血、急速な腎機能低下などの臓器障害を伴う状態。拡張期血圧はおおむね120〜130 mmHg以上）によって腎の細動脈・小動脈が障害される病態である。組織では輸入細動脈のフィブリノイド壊死や、小葉間動脈の内膜の同心円状肥厚（onion skin lesion）がみられる。本例は血圧138/86 mmHgで高血圧緊急症の状態になく、組織でも血管病変ではなく間質の炎症が主体であるため否定される。
- ○b. 急性間質性腎炎
急性間質性腎炎は、腎の尿細管と間質に急性の炎症が起こり腎機能が低下する疾患で、原因の多くは薬剤（NSAIDs、β-ラクタム系などの抗菌薬、プロトンポンプ阻害薬など）に対する過敏反応である。発熱・皮疹・好酸球増多（関節痛を伴うこともある）、尿中β2-マイクログロブリンなどの尿細管障害マーカーの上昇、白血球尿（好酸球尿）、軽度の蛋白尿を呈し、腎生検では間質の浮腫とリンパ球・好酸球を主体とする炎症細胞浸潤（尿細管炎）がみられ、糸球体は比較的保たれる。本例はNSAIDs服用後の発熱・皮疹・関節痛、好酸球24％・IgE上昇、クレアチニン上昇、β2-マイクログロブリン著増、間質の炎症細胞浸潤と免疫グロブリン沈着のない糸球体という所見がすべて合致する。
- ×c. 紫斑病性腎炎
紫斑病性腎炎はIgA血管炎（Henoch-Schönlein紫斑病）に伴う腎炎で、下肢を中心とする触知可能な紫斑、関節痛、腹痛などを伴う。病変は糸球体が主体で、血尿・蛋白尿を呈し、蛍光抗体法でメサンギウム領域にIgAの沈着を認める。本例の皮疹は紫斑ではなく紅斑性丘疹であり、尿所見で血尿・蛋白尿は軽微、糸球体に免疫グロブリン沈着もないため否定される。
- ×d. 糖尿病腎症
糖尿病腎症は長期の高血糖により生じ、微量アルブミン尿から顕性蛋白尿、ネフローゼ症候群、腎機能低下へと年余にわたって進行する。組織ではびまん性のメサンギウム基質増加や結節性病変（Kimmelstiel-Wilson結節）、糸球体基底膜の肥厚がみられる。本例はHbA1c 5.4％で糖尿病がなく、急性の経過で、組織所見も異なるため否定される。
- ×e. 膜性腎症
膜性腎症は糸球体基底膜の上皮下に免疫複合体が沈着する疾患で、中高年の成人ネフローゼ症候群の代表的原因である。高度の蛋白尿を呈し、組織ではびまん性の基底膜肥厚、PAM染色でのスパイク形成、蛍光抗体法で係蹄壁に沿ったIgGの顆粒状沈着がみられる。本例は蛋白尿が（±）とごく軽度で、糸球体に免疫グロブリンの沈着がないため否定される。なお、NSAIDsは間質性腎炎にネフローゼ症候群（微小変化型など）を合併させることがある薬剤として知られるが、本例ではその所見もない。
急性間質性腎炎（急性尿細管間質性腎炎）の要点
・原因：薬剤（最多。NSAIDs、ペニシリン系・セフェム系などの抗菌薬、ニューキノロン系、プロトンポンプ阻害薬、利尿薬、アロプリノールなど）、感染症（レジオネラ、レプトスピラ、腎盂腎炎など）、全身性疾患（サルコイドーシス、Sjögren症候群、IgG4関連疾患、尿細管間質性腎炎ぶどう膜炎〈TINU〉症候群など）。 ・症状・所見：発熱、皮疹、好酸球増多が古典的三徴とされるが、三つがそろうのは一部にとどまる。関節痛、腰痛（腎腫大による）を伴うこともある。 ・検査：血清クレアチニン上昇、尿中β2-マイクログロブリン・α1-マイクログロブリン・NAG（N-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼ）の上昇などの尿細管障害マーカー、白血球尿・好酸球尿、軽度の蛋白尿。血清IgE上昇を伴うことがある。Gaシンチグラフィで両腎への集積がみられることがある。 ・病理：間質の浮腫、リンパ球・形質細胞・好酸球などの炎症細胞浸潤、尿細管炎。糸球体病変は乏しく、免疫グロブリン沈着を認めない。 ・治療：被疑薬の速やかな中止が最も重要である。腎機能の改善が乏しい場合は副腎皮質ステロイドを用いる。重症例では一時的に透析を要することがある。 ・NSAIDsによる間質性腎炎は、過敏反応の全身症状（発熱・皮疹・好酸球増多）が目立たない場合や、微小変化型ネフローゼ症候群を合併する場合があることも知られている。
NSAIDsによる腎障害の種類
①腎血流低下による急性腎障害（プロスタグランジン産生抑制により輸入細動脈が収縮。脱水、高齢、心不全、利尿薬・ACE阻害薬併用時に起こりやすい）、②急性間質性腎炎、③ネフローゼ症候群（微小変化型など）、④高カリウム血症・Na貯留、⑤長期使用による鎮痛薬腎症（腎乳頭壊死）。
糸球体障害と尿細管間質障害の見分け方
糸球体障害：蛋白尿（アルブミン主体）、変形赤血球を伴う血尿、赤血球円柱。 尿細管間質障害：低分子蛋白（β2-マイクログロブリン、α1-マイクログロブリン）の尿中排泄増加、NAG上昇、白血球尿・白血球円柱、尿濃縮力低下、Fanconi症候群様の電解質異常。
POINT
・薬剤開始後1〜2週の発熱・皮疹・好酸球増多＋急性の腎機能低下→薬剤性急性間質性腎炎を考える。 ・尿中β2-マイクログロブリン著増は近位尿細管障害の指標であり、蛋白尿・血尿が軽微なら糸球体より尿細管間質の病変を疑う。 ・腎生検：間質の浮腫・炎症細胞浸潤（好酸球を含む）、糸球体は保たれ免疫グロブリン沈着なし。 ・治療の基本は原因薬剤の中止、改善不良なら副腎皮質ステロイド。