68歳で初めての大出血―「生まれつき」では説明できない第Ⅷ因子低下の正体
第109回医師国家試験 I問題 第56問
国試問題にチャレンジ
68歳の男性。左下肢の紫斑を主訴に来院した。2週前から左下肢に紫斑が出現し徐々に拡大した。1週前から左下肢に疼痛も自覚するようになったため受診した。これまでに出血症状の既往はない。意識は清明。体温36.4℃。血圧154/88 mmHg。腹部は平坦，軟で，圧痛や抵抗を認めない。血液所見：赤血球210万，Hb 6.8 g/dL，Ht 20％，白血球6,400（桿状核好中球6％，分葉核好中球54％，好酸球2％，単球6％，リンパ球32％），血小板30万，出血時間3分20秒（基準7分以下），PT 90％（基準80～120），APTT 64.7秒（基準対照32.2），血漿フィブリノゲン256 mg/dL（基準200～400），血清FDP 4 μg/mL（基準10以下）。凝固因子検査の結果は第Ⅷ因子活性6％（基準78～165），第Ⅸ因子活性92％（基準67～152），von Willebrand因子活性は正常であった。左大腿から膝関節部内側の写真を別に示す。 最も考えられるのはどれか。
- a.血友病A
- b.血友病B
- c.後天性血友病
- d.播種性血管内凝固〈DIC〉
- e.免疫性血小板減少性紫斑病〈特発性血小板減少性紫斑病〉
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
出血傾向の鑑別では、血小板数・出血時間、PT・APTT、フィブリノゲン・FDPを組み合わせて障害部位を絞り込みます。PT正常・APTT単独延長は内因系凝固因子の欠乏かインヒビターの存在を示し、出血既往のない高齢者に広範な皮下・筋肉内出血と第Ⅷ因子活性低下（第Ⅸ因子・VWF正常）がみられれば、第Ⅷ因子に対する自己抗体による後天性血友病を考えます。先天性血友病が関節内出血を主体とするのに対し、本症では皮下・筋肉内出血が中心で関節内出血はまれであり、診断はクロスミキシング試験とBethesda法によるインヒビター力価測定で確かめます。治療はバイパス止血製剤による止血と免疫抑制療法が柱で、第Ⅷ因子製剤は効きにくい点、基礎疾患の検索や血腫の安易な穿刺を避ける点も重要です。「欠乏かインヒビターか」という視点と病歴の読み取りは、致死的出血を見逃さないための臨床の基本になります。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・68歳の男性。2週前から左下肢の紫斑が出現・拡大し、1週前から同部の疼痛も伴う。写真では左大腿から膝関節内側にかけて広範な皮下出血（紫斑）がみられる。疼痛は皮下〜筋肉内への出血の広がりを示唆する。 ・これまで出血症状の既往はない。高齢になって初めて出血傾向が出現しており、後天性の出血性疾患を考えるべき経過である。 ・Hb 6.8 g/dL、Ht 20％と高度の貧血がある（赤血球210万からMCV≒95 fLで正球性）。広範な皮下・筋肉内出血による失血で説明できる。 ・血小板30万、出血時間3分20秒はいずれも正常であり、血小板数・血小板機能（一次止血）の異常はない。 ・PT 90％は正常、APTT 64.7秒（対照32.2秒）は著明に延長している。PTが正常でAPTTのみが延長するのは、内因系の凝固因子（第Ⅻ・Ⅺ・Ⅸ・Ⅷ因子）の異常、またはそれらに対するインヒビター（阻害物質）の存在を意味する。 ・フィブリノゲン256 mg/dL、FDP 4 μg/mLは正常で、凝固・線溶の過剰な亢進（消費性凝固障害）はない。 ・第Ⅷ因子活性6％と著減、第Ⅸ因子活性は正常、von Willebrand因子（VWF）活性も正常である。
診断へのプロセス
出血傾向の原因は、①血小板数の減少、②血小板機能の異常、③凝固因子の異常、④線溶の過剰な亢進、⑤血管壁の脆弱性、に大別できる。本例は血小板数・出血時間が正常で①②は否定的、FDP・フィブリノゲンが正常で④やDICも否定的である。APTT延長と第Ⅷ因子活性の著減から、③の第Ⅷ因子の異常による出血と判断できる。 第Ⅷ因子活性が低下する疾患には、血友病A（先天性）、von Willebrand病（VWFは第Ⅷ因子を血中で安定化させるため、VWFが減ると第Ⅷ因子も低下する）、後天性von Willebrand症候群、後天性血友病Aがある。VWF活性が正常であることからvon Willebrand病系は否定され、高齢で初めて出血症状が出現し既往がないことから先天性の血友病Aは考えにくい。したがって、第Ⅷ因子に対する自己抗体（インヒビター）が後天的に出現した後天性血友病（後天性血友病A）が最も考えられる。皮下の広範な紫斑や筋肉内出血が主体で、関節内出血が少ないという出血パターンも本症に典型的である。
確定診断に向けて
APTTクロスミキシング試験（交差混合試験：患者血漿と正常血漿を混合してAPTTを測定する）で、インヒビターの存在を示すパターン（正常血漿を加えても延長が補正されない、または混合後に37℃で加温すると延長が増強する）を確認し、Bethesda法で第Ⅷ因子インヒビター力価を測定して診断を確定する。
選択肢考察
- ×a. 血友病A
血友病Aは第Ⅷ因子遺伝子の異常による先天性の第Ⅷ因子欠乏症で、X連鎖劣性遺伝のため主に男性に発症する。APTT延長・第Ⅷ因子活性低下という検査所見は本例と共通する。重症度は第Ⅷ因子活性で分類され、1％未満が重症、1〜5％が中等症、5〜40％が軽症であり、6％は軽症に当たる。重症例は乳幼児期から関節内出血・筋肉内出血を繰り返すが、軽症例は日常生活で自然出血をきたすことが少なく、抜歯・手術・外傷の際の止血困難で成人になってから初めて気づかれることもある。とはいえ、68歳まで抜歯や外傷を含めて一度も出血症状がなく、明らかな誘因なしに突然広範な出血が出現したという経過は、生まれつきの欠乏症である血友病Aとしては説明しにくい。また、血友病では関節内出血が出血症状の中心となるのに対し、本例は広範な皮下出血が主体である。
- ×b. 血友病B
血友病Bは先天性の第Ⅸ因子欠乏症で、遺伝形式（X連鎖劣性）や臨床像（関節内・筋肉内出血）は血友病Aと同様である。本例は第Ⅸ因子活性が92％と正常であり、低下しているのは第Ⅷ因子であるため否定される。
- ○c. 後天性血友病
後天性血友病（後天性血友病A）は、第Ⅷ因子に対する自己抗体（インヒビター）が後天的に出現し、第Ⅷ因子活性が低下して出血をきたす自己免疫性疾患である。高齢者に多く、自己免疫疾患、悪性腫瘍、妊娠・分娩後、薬剤などに関連して生じるが、約半数は基礎疾患が明らかでない。出血症状は広範な皮下出血（紫斑）や筋肉内出血が主体で、先天性血友病と異なり関節内出血はまれである。検査ではPT正常・APTT単独延長・第Ⅷ因子活性低下を示す。本例は高齢で出血の既往がなく、広範な皮下出血と高度の貧血、APTT単独延長、第Ⅷ因子活性6％、第Ⅸ因子・VWF活性正常という所見がすべて本症に合致する。
- ×d. 播種性血管内凝固〈DIC〉
DIC（disseminated intravascular coagulation）は、基礎疾患（敗血症、悪性腫瘍、産科合併症など）を背景に全身の微小血管で凝固が過剰に活性化し、凝固因子と血小板が消費されるとともに線溶も亢進する病態である。検査では血小板数の減少、FDP・Dダイマーの上昇、フィブリノゲンの低下、PTの延長がみられる。本例は血小板数、PT、フィブリノゲン、FDPがいずれも正常で、基礎疾患もないため否定される。
- ×e. 免疫性血小板減少性紫斑病〈特発性血小板減少性紫斑病〉
免疫性血小板減少性紫斑病（immune thrombocytopenia：ITP）は、血小板に対する自己抗体により血小板が破壊され、血小板数が減少する疾患である。点状出血・斑状出血や鼻出血・歯肉出血などの粘膜出血が特徴で、凝固検査（PT・APTT）は正常である。本例は血小板数30万と正常で、APTT延長と第Ⅷ因子活性低下という凝固系の異常が出血の原因であるため否定される。
スクリーニング検査からみた出血性疾患の鑑別
・PT正常・APTT延長：血友病A・B、von Willebrand病、後天性血友病、ループスアンチコアグラント（ただしこれは出血でなく血栓傾向）、ヘパリン投与など ・PT延長・APTT正常：第Ⅶ因子欠乏、ビタミンK欠乏・ワルファリン投与の初期など ・PT・APTTともに延長：ビタミンK欠乏、肝不全、DIC、共通経路（第Ⅹ・Ⅴ・Ⅱ因子、フィブリノゲン）の異常など ・出血時間延長（血小板数正常）：von Willebrand病、血小板無力症、Bernard-Soulier症候群、抗血小板薬など
後天性血友病の要点
・病態：第Ⅷ因子に対する自己抗体（インヒビター）。インヒビター力価と出血の重症度は必ずしも相関しない。 ・好発：高齢者（男女差は小さい）、および若年では分娩後の女性。 ・出血：広範な皮下出血、筋肉内出血、消化管出血、術後・処置後の止血困難など。関節内出血はまれ。致死的出血をきたすこともある。 ・検査：APTT単独延長、第Ⅷ因子活性低下、APTTクロスミキシング試験でインヒビターパターン（混合後も補正されない、特に加温後に延長が増強する遅延型）、Bethesda法でインヒビター力価を測定。 ・治療：①出血に対する止血療法には、インヒビターの影響を受けにくいバイパス止血製剤（遺伝子組換え活性型第Ⅶ因子製剤、活性型プロトロンビン複合体製剤など）を用いる。第Ⅷ因子製剤はインヒビターで中和されやすく、効果が期待しにくい。なお、先天性血友病Aの出血予防に用いられるエミシズマブ（第Ⅷ因子の働きを代替する二重特異性抗体）は、急性出血を止める治療薬ではなく、後天性血友病の止血療法の主体ではない。②インヒビターを消失させる免疫抑制療法として、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、リツキシマブなどを用いる。 ・基礎疾患（自己免疫疾患、悪性腫瘍など）の検索も重要である。 ・筋肉内出血や皮下出血の部位に対し、安易な穿刺・切開を行うと止血困難となるため注意する。
血友病との比較
血友病A・Bは先天性でX連鎖劣性遺伝である。重症度は因子活性で重症（1％未満）、中等症（1〜5％）、軽症（5〜40％）に分けられ、重症例は小児期から関節内出血（血友病性関節症の原因）や筋肉内出血を繰り返す。軽症例は自然出血が少なく、外傷・手術時の止血困難で成人期に診断されることもある。一方、後天性血友病は既往のない高齢者に突然出現し、皮下出血・筋肉内出血が主体である。
POINT
・PT正常・APTT単独延長→内因系凝固因子の欠乏またはインヒビターを考える。 ・出血既往のない高齢者に広範な皮下出血・筋肉内出血＋APTT延長＋第Ⅷ因子活性低下（VWF正常）→後天性血友病。 ・後天性血友病は第Ⅷ因子に対する自己抗体による。確定にはAPTTクロスミキシング試験とBethesda法によるインヒビター力価測定。 ・血友病は関節内出血、後天性血友病は皮下・筋肉内出血が主体。 ・DICは血小板減少・FDP上昇・フィブリノゲン低下、ITPは血小板減少で凝固検査は正常。