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熱も出ない、静かに腎を蝕む―IgG4関連腎臓病は「間質」と「ステロイド」で押さえる

第114回医師国家試験 A問題 第13問

国試問題にチャレンジ

第114回 A問題 第13問

IgG4関連疾患の腎病変について正しいのはどれか。2つ選べ。

  1. a.思春期に好発する。
  2. b.間質性腎炎を認める。
  3. c.初発症状は発熱が多い。
  4. d.半月体形成性腎炎を認める。
  5. e.治療は副腎皮質ステロイドが第一選択である。
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回はIgG4関連疾患のなかでも腎臓に病変が出るIgG4関連腎臓病の特徴を問う問題だ。好発年齢、病変の主座、発見のされ方、治療という4つの軸で整理すると、正しい選択肢が自然に見えてくるよ。
医学生医学生
IgG4関連疾患というと、自己免疫性膵炎やMikulicz病の名前が浮かびます。消化器内科の講義で出てきました。
ドクタードクター
そうだね。IgG4関連疾患は血清IgG4の上昇と、IgG4陽性形質細胞の著しい浸潤、そして線維化によって、全身の臓器に腫大や結節、肥厚性病変をつくる慢性炎症性疾患だ。日本から提唱された概念で、自己免疫性膵炎、涙腺・唾液腺が腫れるMikulicz病、硬化性胆管炎、後腹膜線維症などを同じ病態の臓器病変としてまとめている。
医学生医学生
自己免疫的な病気なら、膠原病みたいに若い人に多いのかと思っていました。思春期発症もありえますか。
ドクタードクター
そこはよくある誤解だね。IgG4関連疾患は中高年、ピークは60歳代で、男性に多い。膵病変や腎病変では特に男性優位が目立つ。思春期の発症はまれだから、思春期好発という記述は誤りだ。
医学生医学生
では腎臓のどこがやられるんでしょう。腎炎と聞くと、つい糸球体腎炎を思い浮かべてしまいます。
ドクタードクター
ここが一番大事なポイント。IgG4関連腎臓病の主座は糸球体ではなく尿細管間質で、組織像は尿細管間質性腎炎なんだ。腎生検では尿細管間質にリンパ球とIgG4陽性形質細胞が密に浸潤し、花筵状線維化、つまりstoriform fibrosisと呼ばれる渦巻き状の特徴的な線維化を伴う。
医学生医学生
病理の講義で、花筵状線維化はIgG4関連疾患のキーワードだと強調されていました。IgG4陽性細胞の数にも基準がありましたよね。
ドクタードクター
IgG4陽性形質細胞が高倍率1視野あたり10個を超え、かつIgG4/IgG陽性細胞比が40%を超えることが求められる。画像では、造影CTで腎実質に多発する造影不良域、びまん性腎腫大、乏血性の腫瘤などがみられるよ。だから間質性腎炎を認めるという選択肢は正しい。
医学生医学生
半月体形成性腎炎はどうでしょう。糸球体病変が全くないわけではないなら、迷います。
ドクタードクター
糸球体病変は一部の症例にみられるけれど、合併として知られているのは主に膜性腎症なんだ。半月体形成性腎炎は急速進行性糸球体腎炎の組織像で、代表はANCA関連血管炎、抗GBM抗体病、ループス腎炎、IgA血管炎などだ。IgG4関連腎臓病の典型像ではないから誤りだね。
医学生医学生
初発症状が発熱というのも、炎症性疾患なのでありそうに思えたんですが。
ドクタードクター
実はIgG4関連疾患の特徴の一つが、発熱や強い倦怠感、CRPの著明な上昇といった激しい全身炎症症状が乏しいことなんだ。腎病変は健診でのクレアチニン上昇や検尿異常、CTでの腎の異常影、あるいは自己免疫性膵炎や唾液腺腫大など他臓器病変の精査中に見つかることが多い。発熱が多いというのは誤りだ。
医学生医学生
静かに進むからこそ、他の臓器の病変をきっかけに腎も調べる、という流れが大事なんですね。治療はステロイドで合っていますか。
ドクタードクター
合っているよ。IgG4関連疾患はステロイドへの反応性が良く、第一選択になる。プレドニゾロン0.6 mg/kg/日程度で開始し、数週間後から漸減して維持量を続けるのが国内での目安だ。だから正解は、間質性腎炎を認める、とステロイドが第一選択、の2つになる。
医学生医学生
中高年男性、間質性腎炎、全身症状は乏しい、ステロイドが効く、と4つの軸で整理できました。
ドクタードクター
完璧だ。臨床での注意点も加えておこう。早期に治療すれば腎機能の回復が期待できるけれど、診断や治療が遅れると線維化と腎萎縮が進んで回復が不十分になる。だから早期診断が鍵になる。また減量中や中止後の再燃が多く、難治例や再燃例では免疫抑制薬や抗CD20抗体のリツキシマブが検討される。
医学生医学生
腎臓内科の実習で、低補体血症のある患者さんでループス以外にIgG4関連疾患も鑑別に挙げるよう言われたことがあります。
ドクタードクター
良い経験だね。IgG4関連腎臓病では血清IgG4高値（135 mg/dL以上）に加え、高IgG血症、低補体血症、高IgE血症を伴うことが多く、低補体血症は他臓器病変より腎病変で目立つ。ただし悪性リンパ腫や癌、Sjögren症候群、多中心性Castleman病などとの鑑別は欠かせない。腫瘤があるからといってすぐ悪性と決めつけず、逆にIgG4が高いだけで安易に診断しない、という両方の慎重さが大切だよ。

まとめ

IgG4関連疾患は、血清IgG4高値とIgG4陽性形質細胞浸潤・線維化により全身の臓器に腫大性病変をつくる慢性炎症性疾患で、60歳代を中心とする中高年男性に多くみられます。腎病変であるIgG4関連腎臓病の主体は尿細管間質性腎炎で、IgG4陽性形質細胞の密な浸潤と花筵状線維化が特徴であり、糸球体病変としては膜性腎症の合併が知られ、半月体形成性腎炎は典型的ではありません。発熱などの全身炎症症状は乏しく、腎機能低下や検尿異常、造影CTでの多発造影不良域、他臓器病変の精査をきっかけに見つかることが多く、低補体血症を伴いやすい点も手がかりになります。治療は副腎皮質ステロイドが第一選択で反応は良好ですが、再燃が多く、治療が遅れると線維化により腎機能の回復が不十分になるため早期診断が重要です。悪性腫瘍や類似疾患との鑑別を意識しながら、病変の主座と治療反応性を押さえることが、この疾患を見逃さない臨床判断につながります。

解答・解説

正解はb, eです

IgG4関連疾患（IgG4-related disease：IgG4-RD）は、血清IgG4の上昇と、IgG4陽性形質細胞の著しい浸潤および線維化によって、全身のさまざまな臓器に腫大や結節・肥厚性病変を生じる慢性の炎症性疾患である。日本から提唱された疾患概念で、自己免疫性膵炎、Mikulicz病（涙腺・唾液腺の腫大）、硬化性胆管炎、後腹膜線維症などが同じ病態の臓器病変として整理されている。 腎臓に病変が生じたものをIgG4関連腎臓病（IgG4-related kidney disease：IgG4-RKD）とよぶ。本問はその特徴を問うている。押さえるべき軸は次の4点である。 1. 好発年齢・性：中高年（60歳代中心）の男性に多い。 2. 病変の主座：糸球体ではなく尿細管間質であり、組織像は尿細管間質性腎炎である。 3. 発見の契機：発熱などの全身炎症症状は目立たず、腎機能低下、検尿異常、画像検査での腎の異常影、あるいは他臓器のIgG4関連病変の精査中に見つかることが多い。 4. 治療：副腎皮質ステロイドがよく効き、第一選択となる。 この4点に照らすと、「間質性腎炎を認める」と「治療は副腎皮質ステロイドが第一選択」が正しい。

選択肢考察

  1. ×a.  思春期に好発する。

    IgG4関連疾患は中高年に好発し、発症のピークは60歳代で、男性に多い（特に膵病変や腎病変で男性優位が目立つ）。思春期の発症はまれである。

  2. ○b.  間質性腎炎を認める。

    IgG4関連腎臓病の主病変は尿細管間質性腎炎である。腎生検では、尿細管間質にリンパ球とIgG4陽性形質細胞が密に浸潤し、IgG4陽性形質細胞が高倍率1視野あたり10個を超え、かつIgG4/IgG陽性細胞比が40%を超えるという所見（診断基準ではこの両方を満たすことが求められる）がみられる。さらに花筵（むしろ）状線維化（storiform fibrosis）と呼ばれる渦巻き状の特徴的な線維化を伴う。画像では、造影CTで腎実質の多発性の造影不良域、びまん性腎腫大、乏血性の腫瘤などを示す。

  3. ×c.  初発症状は発熱が多い。

    IgG4関連疾患は、発熱、強い倦怠感、CRPの著明な上昇といった激しい全身炎症症状を示すことが少ないのが特徴の一つである。腎病変は、健康診断などでの腎機能低下（血清クレアチニン上昇）や尿検査の異常、CTでの腎の異常影、あるいは自己免疫性膵炎や涙腺・唾液腺腫大など他臓器病変の精査中に見つかることが多い。発熱が初発症状として多いわけではない。

  4. ×d.  半月体形成性腎炎を認める。

    IgG4関連腎臓病の主体は尿細管間質の病変であり、糸球体病変は一部の症例にみられるにすぎない。合併する糸球体病変として知られているのは主に膜性腎症であり、半月体形成性腎炎は典型的ではない。半月体形成性腎炎（急速進行性糸球体腎炎の組織像）を起こす代表的疾患は、ANCA関連血管炎、抗GBM（糸球体基底膜）抗体病、ループス腎炎、IgA血管炎などである。

  5. ○e.  治療は副腎皮質ステロイドが第一選択である。

    IgG4関連疾患は副腎皮質ステロイドへの反応性が良く、治療の第一選択である。通常はプレドニゾロン0.6 mg/kg/日程度で開始し、数週間後から漸減して維持量を続ける。早期に治療すれば腎機能の回復が期待できるが、診断や治療が遅れると線維化と腎萎縮が進み、回復が不十分となるため、早期診断・早期治療が重要である。減量中や中止後の再燃が多いことも知られており、難治例・再燃例では免疫抑制薬やリツキシマブ（抗CD20抗体）が検討される。

IgG4関連疾患の包括診断基準の骨子

1. 臨床的・画像的に、単一または複数臓器にびまん性あるいは限局性の腫大、腫瘤、結節、肥厚性病変を認める。 2. 血清IgG4高値（135 mg/dL以上）。 3. 病理組織学的に、著明なリンパ球・形質細胞の浸潤と線維化を認め、IgG4陽性形質細胞の浸潤（IgG4/IgG陽性細胞比が40%を超え、かつIgG4陽性形質細胞が高倍率1視野あたり10個を超える）がある。 ※悪性腫瘍（悪性リンパ腫、癌など）や類似疾患（Sjögren症候群、多中心性Castleman病など）との鑑別が重要である。

IgG4関連腎臓病の特徴

・2011年に日本腎臓学会からIgG4関連腎臓病の診療指針（診断基準）が示された。 ・検査所見：血清IgG4高値に加え、高IgG血症、低補体血症、高IgE血症を伴うことが多い。低補体血症は他臓器のIgG4関連疾患よりも腎病変で目立つ。 ・画像：造影CTで多発性の造影不良域、びまん性腎腫大、乏血性腫瘤、腎盂壁の肥厚など。 ・病理：尿細管間質性腎炎、IgG4陽性形質細胞浸潤、花筵状線維化。 ・合併：自己免疫性膵炎、涙腺・唾液腺炎、硬化性胆管炎、後腹膜線維症などの他臓器病変を伴うことが多い。

主な臓器病変

・膵：自己免疫性膵炎（1型） ・涙腺・唾液腺：Mikulicz病、Küttner腫瘍（顎下腺） ・胆管：IgG4関連硬化性胆管炎 ・後腹膜：後腹膜線維症（水腎症の原因となる） ・その他：肺、大動脈周囲、下垂体、甲状腺など

POINT

・IgG4関連疾患は60歳代を中心とする中高年男性に多い。 ・腎病変（IgG4関連腎臓病）の主体は尿細管間質性腎炎で、IgG4陽性形質細胞浸潤と花筵状線維化が特徴。糸球体病変では膜性腎症の合併が知られる。 ・発熱など全身炎症症状は乏しく、腎機能低下・検尿異常・画像異常で見つかることが多い。 ・血清IgG4 135 mg/dL以上、低補体血症を伴いやすい。 ・治療の第一選択は副腎皮質ステロイド。早期治療が腎機能回復の鍵で、再燃が多い。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。