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血糖正常なのに尿糖2＋―シスプラチンが壊した近位尿細管とFanconi症候群

第114回医師国家試験 D問題 第48問

国試問題にチャレンジ

第114回 D問題 第48問

62歳の女性。蛋白尿と腎機能低下のため来院した。4か月前から肺癌のためシスプラチンを含む薬物療法を受けており，治療開始時の蛋白尿は陰性，血清クレアチニンは0.8mg/dLであった。昨日の外来検査で蛋白尿と腎機能低下が認められたため紹介されて受診した。意識は清明。身長158cm，体重54kg。脈拍68/分，整。血圧134/74mmHg。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。尿所見：尿比重1.014，蛋白1＋，糖2＋，潜血1＋，沈渣は赤血球5～9/HPF。1日尿量1,200mL，1日尿蛋白1.1g/日。尿中β2-マイクログロブリン54,630 μg/L（基準200以下）。血液所見：赤血球308万，Hb 10.8g/dL，Ht 32％，白血球4,000，血小板14万。血液生化学所見：総蛋白6.4g/dL，アルブミン3.5g/dL，AST 16U/L，ALT 11U/L，ALP 489U/L（基準115～359），γ-GT 16U/L（基準8～50），尿素窒素24mg/dL，クレアチニン1.3mg/dL，尿酸1.8mg/dL，血糖84mg/dL，HbA1c 5.2％（基準4.6～6.2），Na 142mEq/L，K 3.3mEq/L，Cl 120mEq/L，Ca 7.8mg/dL，P 1.2mg/dL。動脈血ガス分析（room air）：pH 7.30，PaCO2 30Torr，PaO2 98Torr，HCO3－ 15mEq/L。 　考えられるのはどれか。

  1. a.腎性尿崩症
  2. b.Liddle症候群
  3. c.Bartter症候群
  4. d.Fanconi症候群
  5. e.Gitelman症候群
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、抗癌薬治療中に出てきた蛋白尿と腎機能低下から、尿細管のどこがどう壊れているかを読み解く問題だ。検査値がたくさん並んでいるけれど、ばらばらに見ずに「尿に何が漏れているか」と「酸塩基平衡はどうなっているか」の2つの軸で整理すると、答えが見えてくる。まず、尿糖2＋をどう解釈する？
医学生医学生
最初は糖尿病かと思いましたが、血糖もHbA1cも正常です。ということは腎性糖尿でしょうか。
ドクタードクター
その通り。血糖が正常なのに尿に糖が出るのは、濾過されたブドウ糖を尿細管で取り戻せていないということ。ブドウ糖のほぼすべては近位尿細管で再吸収されるから、まず近位尿細管の障害が疑われる。次に血液ガスを見てみよう。
医学生医学生
pHが低くてHCO3－も下がっているので、代謝性アシドーシスです。アニオンギャップは142から120と15を引いて7なので、正常ですね。
ドクタードクター
計算もばっちりだ。呼吸性代償も、予測PaCO2が1.5×15＋8でおよそ30だから、実測値とよく合っていて適切に代償されている。つまりAG正常の高Cl性代謝性アシドーシス。ここで考えてほしいのは、クレアチニン1.3程度の軽い腎機能低下でこれほどのアシドーシスになるか、ということなんだ。
医学生医学生
腎不全によるアシドーシスなら、もっと腎機能が悪くなってからで、しかもAGが開くイメージがあります。
ドクタードクター
いい理解だね。だからこれは腎機能全体の低下ではなく、尿細管でHCO3－を再吸収できない尿細管性アシドーシスと考える。そしてHCO3－の大部分を再吸収するのもやはり近位尿細管だ。さらに、尿酸1.8、リン1.2と、どちらも低いことに気づいたかな。
医学生医学生
生理学の講義で、近位尿細管はブドウ糖、アミノ酸、リン、尿酸、HCO3－をまとめて回収する「何でも屋」だと習いました。それが全部漏れているということですね。
ドクタードクター
見事なまとめだ。近位尿細管の再吸収機能が全般的に障害された状態、それがFanconi症候群だよ。もう一つ、尿中β2-マイクログロブリンが基準の200倍以上に跳ね上がっている点も重要だ。
医学生医学生
β2-マイクログロブリンは低分子蛋白なので、糸球体では濾過されて、本来は近位尿細管で再吸収されるはずのものですね。
ドクタードクター
その通り。だからこの蛋白尿は糸球体からではなく、尿細管性蛋白尿だ。ちなみに1日1.1gも蛋白が出ているのに試験紙では1＋にとどまっているのも、試験紙が主にアルブミンに反応するからで、低分子蛋白主体であることを裏づけている。
医学生医学生
試験紙と定量が合わないのにはそういう意味があったんですね。原因はやはりシスプラチンでしょうか。
ドクタードクター
治療開始時は蛋白尿陰性でクレアチニン0.8と正常だったから、経過からはシスプラチンによる薬剤性の近位尿細管障害がいちばん考えやすい。シスプラチンは近位尿細管に取り込まれて毒性を発揮する薬なんだ。では、ほかの選択肢も確認しよう。Liddle症候群、Bartter症候群、Gitelman症候群に共通するのは何だろう。
医学生医学生
3つとも低K血症をきたす病気です。この方もKが3.3と低いので、少し迷いました。
ドクタードクター
迷うポイントだね。でもこの3つは、低K血症に代謝性アルカローシスを伴うのが共通点。今回はアシドーシスだから、その時点で外れる。区別も押さえておこう。Liddle症候群は集合管のNaチャネルが過剰に働いて、若年から高血圧になり、レニンもアルドステロンも低い。Bartter症候群はHenleループの太い上行脚の障害でループ利尿薬を飲んだような状態、Gitelman症候群は遠位曲尿細管の障害でサイアザイドを飲んだような状態になる。
医学生医学生
BartterとGitelmanの見分け方は、尿中Caと低Mg血症でしたよね。CBTの直前に必死で覚えました。
ドクタードクター
そう。尿中Ca排泄が増えるのがBartter、減って低Mg血症を伴うのがGitelmanだ。それから腎性尿崩症は、集合管がバソプレシンに反応せず薄い尿が大量に出る病気。今回は尿量1,200mLで多尿はなく、尿比重も保たれているから合わないし、尿糖や低リン血症、アシドーシスも説明できない。
医学生医学生
今回の低K血症は、Fanconi症候群でどうして起こるんですか。
ドクタードクター
近位で再吸収されなかったNaと水が遠位に大量に流れ込むと、皮質集合管でKの分泌が促進されるんだ。だから近位型の尿細管性アシドーシスでも低K血症を伴いやすい。もう一つ、ALPが上がっているのにγ-GTが正常な点はどう見る？
医学生医学生
肝胆道系ではなく骨由来のALPということですね。低リン血症とアシドーシスが続いているので、骨軟化症でしょうか。
ドクタードクター
その通り。リンが失われ、アシドーシスで骨からミネラルが溶け出し、活性型ビタミンDの産生も落ちる。小児ならくる病、成人なら骨軟化症だ。臨床的には、被疑薬の中止や変更が第一で、そのうえでアルカリ剤、リン製剤、活性型ビタミンD、カリウムの補充を行う。シスプラチンは低Mg血症も起こしやすいから、Mgのチェックも忘れないでほしい。後天性Fanconi症候群の原因としては、イホスファミドやテノホビルなどの薬剤、多発性骨髄腫の軽鎖、カドミウムなどの重金属も重要だよ。
医学生医学生
腫瘍内科で、シスプラチン投与の日に大量輸液とMg補充をしていたのは腎臓を守るためだったんですね。
ドクタードクター
そう。化学療法中の患者さんを診るときは、クレアチニンだけでなく、尿糖や電解質、酸塩基平衡の変化にも目を配ることが、尿細管障害を早く見つけるコツなんだ。

まとめ

血糖が正常なのに尿糖が出る腎性糖尿、低リン血症、低尿酸血症、AG正常の高Cl性代謝性アシドーシス、尿中β2-マイクログロブリン高値を伴う尿細管性蛋白尿がそろえば、近位尿細管の再吸収が全般的に障害されたFanconi症候群を考えます。成人の後天性の原因として、シスプラチン、イホスファミド、テノホビルなどの薬剤、多発性骨髄腫、重金属中毒が重要で、本症例はシスプラチン投与後に出現した薬剤性と考えられます。低K血症を伴う疾患のうちLiddle症候群・Bartter症候群・Gitelman症候群はいずれも代謝性アルカローシスを呈し、腎性尿崩症は多尿と低比重尿が特徴である点で区別できます。低リン血症とアシドーシスは骨軟化症を招くため、被疑薬の中止に加えてアルカリ剤やリン、活性型ビタミンDの補充を行います。検査値を「尿に何が漏れているか」と「酸塩基平衡」の軸で整理する考え方は、尿細管疾患全般の鑑別に役立ちます。

解答・解説

正解はdです

所見の整理

・62歳女性。4か月前から肺癌に対してシスプラチンを含む化学療法を受けている。治療開始時は蛋白尿陰性、血清クレアチニン0.8mg/dLで、腎機能は正常であった。 ・現在：血圧134/74mmHgと高血圧はない。1日尿量1,200mLで多尿はなく、尿比重1.014と濃縮力も保たれている。 ・尿検査：尿糖2＋だが血糖84mg/dL、HbA1c 5.2％と正常で、糖尿病による尿糖ではない（腎性糖尿）。尿蛋白は1日1.1gあるのに試験紙法では1＋にとどまる。尿中β2-マイクログロブリン（β2-MG）は54,630μg/Lと基準の200倍以上に著増している。 ・血液検査：クレアチニン1.3mg/dLと軽度の腎機能低下。尿酸1.8mg/dL（低尿酸血症）、P 1.2mg/dL（低リン血症）、K 3.3mEq/L（低カリウム血症）、Ca 7.8mg/dL（アルブミン3.5g/dLで補正しても約8.3mg/dLで低値）、ALP 489U/Lと上昇（γ-GTは正常なので肝胆道系ではなく骨由来を考える）。貧血と軽度の白血球・血小板減少は化学療法の骨髄抑制で説明できる。 ・動脈血ガス：pH 7.30、HCO3－ 15mEq/L、PaCO2 30Torr。

酸塩基平衡の評価

pH 7.30（酸血症）でHCO3－が低下しており、代謝性アシドーシスである。 ・呼吸性代償：予測PaCO2＝1.5×HCO3－＋8＝1.5×15＋8＝30.5（±2）Torrで、実測30Torrとよく一致し、適切な呼吸性代償がなされている。 ・アニオンギャップ（AG）＝Na－(Cl＋HCO3－)＝142－(120＋15)＝7mEq/Lで、基準（およそ12±2）を超えない。したがってAG正常の高Cl性代謝性アシドーシスである。 クレアチニン1.3mg/dL程度の軽い腎機能低下では、ここまで高度のアシドーシスは説明できないため、尿細管でのHCO3－再吸収障害、すなわち尿細管性アシドーシス（renal tubular acidosis：RTA）を考える。

診断へのプロセス

近位尿細管は、糸球体で濾過されたブドウ糖、アミノ酸、リン、尿酸、HCO3－、低分子蛋白（β2-MGなど）の大部分を再吸収する部位である。本症例では、 ・腎性糖尿（ブドウ糖の再吸収障害） ・低リン血症（リンの再吸収障害） ・低尿酸血症（尿酸の再吸収障害） ・AG正常の代謝性アシドーシス（HCO3－の再吸収障害＝近位型RTA） ・尿中β2-MGの著増（低分子蛋白の再吸収障害＝尿細管性蛋白尿） が同時にみられる。試験紙法は主にアルブミンに反応するため、低分子蛋白主体の尿細管性蛋白尿では、1日1g以上の蛋白尿があっても定性が弱陽性にとどまる。この所見も糸球体ではなく尿細管由来の蛋白尿であることを支持する。 このように近位尿細管の再吸収機能が全般的に障害された状態がFanconi症候群である。原因としては、治療開始前は腎機能が正常であった経過から、近位尿細管に強い毒性を示すシスプラチンによる薬剤性尿細管障害が考えられる。低カリウム血症は、近位で再吸収されなかったNaと水が遠位に多く流れ込み、皮質集合管でのK分泌が促進されることによる。ALP上昇は、低リン血症とアシドーシスに伴う骨軟化症（骨の石灰化障害）の進行を示唆する。

選択肢考察

  1. ×a.  腎性尿崩症

    腎性尿崩症は、集合管がバソプレシン（抗利尿ホルモン）に反応しないため水を再吸収できず、低比重の希釈尿（尿浸透圧が血漿より低い）が大量に出る病態である。多尿・口渇・多飲がみられ、飲水が不足すると高Na血症をきたす。リチウムや高Ca血症、低K血症でも起こりうる。本症例は1日尿量1,200mLで多尿がなく、尿比重1.014と希釈尿でもなく、Naも142mEq/Lと正常であるため合致しない。また、尿糖や低リン・低尿酸血症、代謝性アシドーシスは説明できない。

  2. ×b.  Liddle症候群

    Liddle症候群は、集合管の上皮型Naチャネル（ENaC）が遺伝子変異により持続的に活性化し、Na再吸収が過剰になる常染色体顕性（優性）遺伝の疾患である。アルドステロン過剰と同様の病態となり、若年からの高血圧、低K血症、代謝性アルカローシスを呈するが、血漿レニン活性とアルドステロンはともに低値となる。本症例は高血圧がなく、アルカローシスではなくアシドーシスであり、否定的である。

  3. ×c.  Bartter症候群

    Bartter症候群は、Henleループの太い上行脚でのNaCl再吸収（Na-K-2Cl共輸送体〔NKCC2〕など）が遺伝的に障害される疾患で、ループ利尿薬を常用した状態に似る。体液量減少に伴うレニン・アルドステロン上昇により、正常血圧〜低血圧、低K血症、代謝性アルカローシスを呈し、尿中Ca排泄は増加する。多くは小児期に発症する。本症例は代謝性アシドーシスであり、腎性糖尿や低リン・低尿酸血症も説明できないため合致しない。

  4. ○d.  Fanconi症候群

    Fanconi症候群は、近位尿細管の再吸収機能が全般的に障害され、ブドウ糖、アミノ酸、リン、尿酸、HCO3－、低分子蛋白などが尿中に失われる病態である。本症例では、正常血糖下の尿糖、低リン血症、低尿酸血症、AG正常の高Cl性代謝性アシドーシス（近位型RTA）、尿中β2-マイクログロブリンの著増を伴う尿細管性蛋白尿がそろっている。シスプラチン投与開始後に出現した経過から、薬剤性の近位尿細管障害による後天性Fanconi症候群と考えられる。ALP上昇は低リン血症などによる骨軟化症を示唆する。

  5. ×e.  Gitelman症候群

    Gitelman症候群は、遠位曲尿細管のサイアザイド感受性Na-Cl共輸送体（NCC）の遺伝子異常によりNaCl再吸収が障害される疾患で、サイアザイド系利尿薬を常用した状態に似る。正常血圧、低K血症、代謝性アルカローシス、低Mg血症、尿中Ca排泄低下が特徴で、思春期以降に脱力やテタニーで見つかることが多い。本症例は代謝性アシドーシスであり、近位尿細管障害を示す尿糖や低リン・低尿酸血症もGitelman症候群では説明できない。

Fanconi症候群の概要

・病態：近位尿細管の全般的な再吸収障害。腎性糖尿、汎アミノ酸尿、リン酸尿（低リン血症）、尿酸排泄増加（低尿酸血症）、HCO3－喪失（近位型〔2型〕RTA）、低分子蛋白尿（β2-MG、α1-ミクログロブリン、NAGなどの上昇）を呈する。 ・合併症：低リン血症とアシドーシス、活性型ビタミンD産生低下により、小児ではくる病、成人では骨軟化症をきたし、ALPが上昇する。低K血症も伴いやすい。 ・原因： 先天性：シスチン症（小児の原因として最多）、Wilson病、ガラクトース血症、遺伝性果糖不耐症、ミトコンドリア病、Lowe症候群など。 後天性：薬剤（シスプラチン、イホスファミド、テノホビル、アデホビル、アミノグリコシド、使用期限切れのテトラサイクリン、バルプロ酸など）、重金属（カドミウム〔イタイイタイ病〕、鉛、水銀）、多発性骨髄腫などによる軽鎖（L鎖）沈着、Sjögren症候群などの間質性腎炎。 ・治療：原因の除去（被疑薬の中止・変更）、アルカリ剤（クエン酸製剤や重曹）、リン製剤、活性型ビタミンD、K補充。

シスプラチンの腎毒性

シスプラチンは主に近位尿細管に取り込まれて障害を起こし、用量依存性に急性腎障害や慢性的な腎機能低下をきたす。低Mg血症の頻度が高く、Fanconi症候群を起こすこともある。予防として、大量輸液による尿量確保やMg補充が行われる。

低K血症と酸塩基平衡による鑑別の整理

・低K血症＋代謝性アシドーシス：尿細管性アシドーシス（近位型・遠位型）、Fanconi症候群、下痢など。 ・低K血症＋代謝性アルカローシス＋高血圧：原発性アルドステロン症、Liddle症候群、Cushing症候群、偽性アルドステロン症（甘草）など。 ・低K血症＋代謝性アルカローシス＋正常血圧：Bartter症候群（尿中Ca増加）、Gitelman症候群（尿中Ca減少・低Mg血症）、利尿薬使用、嘔吐など。

近位型と遠位型RTAの違い

・近位型（2型）：HCO3－再吸収障害。血中HCO3－がある程度低下すると尿を酸性化できるようになり、尿pHは5.5未満になりうる。Fanconi症候群の一部として生じることが多い。 ・遠位型（1型）：集合管でのH＋分泌障害。アシドーシスでも尿pHが5.5未満に下がらない。腎結石や腎石灰化を合併しやすい。

POINT

・腎性糖尿（血糖正常での尿糖）、低リン血症、低尿酸血症、AG正常の代謝性アシドーシス、低分子蛋白尿（尿中β2-MG高値）がそろえば、近位尿細管の全般的障害であるFanconi症候群を考える。 ・後天性Fanconi症候群の原因として、シスプラチン、イホスファミド、テノホビルなどの薬剤、多発性骨髄腫、重金属中毒が重要である。 ・尿細管性蛋白尿は低分子蛋白が主体のため、試験紙法では蛋白定量に比べて弱く出る。 ・Liddle、Bartter、Gitelmanはいずれも低K血症に代謝性アルカローシスを伴う。高血圧ならLiddle、正常血圧で尿中Ca増加ならBartter、低Mg血症・尿中Ca低下ならGitelmanである。 ・腎性尿崩症は多尿と低比重尿が特徴である。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。