白斑と脳室の石灰化が結ぶ線―点頭発作の裏に隠れた結節性硬化症
第109回医師国家試験 I問題 第55問
国試問題にチャレンジ
7か月の乳児。頻回のけいれん発作を主訴に母親に連れられて来院した。母親の妊娠・分娩経過に異常なく，定頸は5か月であった。6か月ころより首を前に倒すようなけいれん様発作が1日に何度も出現するようになった。身長67.0 cm，体重8.0 kg。体温36.5℃。脈拍116/分，整。血圧80/46 mmHg。呼吸数24/分。SpO2 98％（room air）。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。体幹と殿部とに白斑を5個認める。血液所見：赤血球400万，Hb 10.5 g/dL，Ht 38％，白血球10,000，血小板25万。頭部単純CTで脳室周囲の石灰化像を認める。 最も考えられるのはどれか。
- a.結節性紅斑
- b.結節性硬化症
- c.Sturge-Weber病
- d.von Hippel-Lindau病
- e.Werdnig-Hoffmann病
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
乳児期に点頭発作がシリーズ形成で繰り返す場合はWest症候群を考え、その基礎疾患を探すことが重要です。多発する葉状白斑と頭部CTでの脳室周囲石灰化（上衣下結節）がそろえば、TSC1/TSC2変異によりmTOR経路が活性化して全身に過誤腫を生じる結節性硬化症が最も考えられます。Sturge-Weber症候群は顔面片側のポートワイン母斑と脳回に沿った皮質石灰化、von Hippel-Lindau病は血管芽腫や腎細胞癌、褐色細胞腫で区別します。結節性硬化症に伴うWest症候群ではビガバトリンが有効とされ、腎血管筋脂肪腫や上衣下巨細胞性星細胞腫にはmTOR阻害薬が用いられます。皮膚所見と神経所見を組み合わせて母斑症を整理する視点は、小児科・皮膚科・神経内科をまたいだ診断力の土台になります。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・7か月の乳児で、定頸（首のすわり）が5か月である。定頸は通常3〜4か月で完成するため、軽度の運動発達の遅れがある。 ・6か月ころから、首を前に倒す（頭部を前屈させる）短い発作が1日に何度も起こっている。これは点頭発作（てんかん性スパズム）が数秒〜数十秒間隔で繰り返し出現する「シリーズ形成」を示唆し、乳児期発症のWest症候群（点頭てんかん）を考える。 ・体幹と殿部に白斑が5個ある。乳児期の多発する白斑は、結節性硬化症の葉状白斑（木の葉状・楕円形の脱色素斑）を強く疑わせる。 ・頭部単純CTで脳室周囲の石灰化像がある。これは結節性硬化症の上衣下結節（脳室壁に沿って並ぶ過誤腫性結節）に典型的な所見である。 ・バイタルサイン（脈拍116/分、血圧80/46 mmHg、呼吸数24/分）はこの月齢の基準範囲内であり、血算もHb 10.5 g/dLとやや低めである以外に大きな異常はない。
診断へのプロセス
West症候群は、点頭発作のシリーズ形成・発達の停止または退行・脳波上のヒプスアリスミア（高振幅の徐波と棘波が無秩序に混在する脳波）を三主徴とする乳児期のてんかん性脳症である。原因は多岐にわたるが、症候性West症候群の基礎疾患として頻度が高いのが結節性硬化症である。本例では、点頭発作に加えて「白斑（皮膚所見）」と「脳室周囲の石灰化（脳所見）」という神経皮膚症候群（母斑症）の組み合わせがそろっており、結節性硬化症が最も考えられる。
設問の考え方
選択肢はいずれも皮膚・神経に関連する疾患名であるが、乳児期の点頭てんかん＋葉状白斑＋脳室周囲石灰化という三点セットに合致するのは結節性硬化症のみである。他の母斑症（Sturge-Weber病、von Hippel-Lindau病）は皮膚所見・石灰化の部位・発症年齢が異なる。
選択肢考察
- ×a. 結節性紅斑
結節性紅斑は皮下脂肪組織の炎症（脂肪織炎）により、主に下腿伸側に圧痛を伴う紅色の皮下結節が多発する反応性の病態である。溶連菌などの感染症、薬剤、サルコイドーシス、Behçet病、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎・Crohn病）などに伴って生じ、成人女性に多い。白斑ではなく紅斑であり、けいれんや脳の石灰化とも関係しないため、本例には合わない。
- ○b. 結節性硬化症
結節性硬化症は、TSC1（ハマルチン）またはTSC2（ツベリン）遺伝子の変異によりmTOR経路が過剰に活性化し、全身に過誤腫が生じる常染色体優性遺伝の母斑症である。乳児期には葉状白斑が最も早く気づかれる皮膚所見で、脳では皮質結節や上衣下結節が生じ、上衣下結節は石灰化して頭部CTで脳室周囲の石灰化像として描出される。てんかんの合併率は高く、乳児期にはWest症候群として発症することが多い。本例の点頭発作のシリーズ形成、発達の遅れ、体幹・殿部の多発白斑、脳室周囲の石灰化はすべて本症で説明できる。
- ×c. Sturge-Weber病
Sturge-Weber病（Sturge-Weber症候群）は、顔面の三叉神経第1枝（眼神経）領域を中心とする片側性の毛細血管奇形（ポートワイン母斑、赤ぶどう酒様血管腫）、同側の軟膜血管腫、同側の緑内障を特徴とする母斑症である。軟膜血管腫のある側の大脳皮質に脳回に沿った線状・二重線状（tram-track状）の石灰化が生じ、反対側の片麻痺や焦点発作をきたす。皮膚所見が白斑ではなく赤色の血管性病変であり、石灰化の部位も脳室周囲ではなく大脳皮質であるため、本例には合わない。
- ×d. von Hippel-Lindau病
von Hippel-Lindau病は、VHL遺伝子の変異による常染色体優性遺伝の腫瘍性疾患で、小脳・脊髄の血管芽腫、網膜血管腫、腎細胞癌（淡明細胞型）、褐色細胞腫、膵の嚢胞や神経内分泌腫瘍などが多発する。多くは思春期以降〜成人期に発症し、乳児期の白斑や点頭てんかん、脳室周囲の石灰化を特徴とはしない。
- ×e. Werdnig-Hoffmann病
Werdnig-Hoffmann病は脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy：SMA）の最重症型（Ⅰ型）で、SMN1遺伝子の欠失などによる常染色体劣性遺伝の運動ニューロン疾患である。生後6か月までに発症し、著しい筋緊張低下（floppy infant）、舌の線維束性収縮、哺乳・呼吸障害を呈し、生涯座位を獲得できない。知能は保たれ、けいれん発作、皮膚の白斑、脳の石灰化はみられないため、本例とは合わない。
結節性硬化症の主な症状（年齢との関係）
・皮膚：葉状白斑（乳児期から。Wood灯で観察しやすい）、顔面血管線維腫（いわゆる皮脂腺腫。幼児期〜学童期に鼻周囲・頬に出現）、粒起革様皮（シャグリンパッチ。腰背部）、爪囲線維腫（Koenen腫瘍。思春期以降）、白毛など。 ・中枢神経：皮質結節、上衣下結節（石灰化しやすい）、上衣下巨細胞性星細胞腫（Monro孔付近に生じ、水頭症の原因となる）。てんかん（West症候群を含む）、知的障害、自閉スペクトラム症などの神経精神症状を伴いやすい。 ・心臓：心横紋筋腫（胎児期〜新生児期に見つかることが多く、成長とともに自然退縮する傾向がある）。 ・腎臓：腎血管筋脂肪腫、腎嚢胞。 ・肺：リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis：LAM。主に成人女性）。 ・眼：網膜過誤腫。 古典的にはVogtの三主徴（顔面血管線維腫・てんかん・知的障害）が知られるが、乳児期には顔面血管線維腫はまだ目立たず、白斑とてんかんが診断の手がかりになる。
治療の概要
West症候群には副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）療法やビタミンB6大量療法などが用いられ、結節性硬化症に伴うWest症候群ではGABAトランスアミナーゼ阻害薬であるビガバトリンが特に有効とされる。上衣下巨細胞性星細胞腫や腎血管筋脂肪腫、LAMにはmTOR阻害薬（エベロリムス、シロリムス）が用いられ、顔面血管線維腫にはシロリムス外用薬がある。
主な母斑症（神経皮膚症候群）の整理
・結節性硬化症：葉状白斑、顔面血管線維腫、脳室周囲石灰化、てんかん（常染色体優性） ・神経線維腫症1型（von Recklinghausen病）：カフェオレ斑、神経線維腫、雀卵斑様色素斑、虹彩小結節（常染色体優性） ・Sturge-Weber症候群：顔面片側のポートワイン母斑、軟膜血管腫、緑内障、脳回に沿う石灰化（遺伝しない体細胞変異） ・von Hippel-Lindau病：小脳・網膜の血管芽腫、腎細胞癌、褐色細胞腫（常染色体優性） ・その他：Klippel-Trenaunay-Weber症候群、Peutz-Jeghers症候群、色素失調症、神経皮膚黒色症など
POINT
・乳児の点頭発作のシリーズ形成→West症候群を考え、基礎疾患を探す。 ・多発する白斑（葉状白斑）＋頭部CTで脳室周囲の石灰化（上衣下結節）→結節性硬化症。 ・結節性硬化症はWest症候群の代表的な原因疾患であり、治療ではビガバトリンが有効。 ・Sturge-Weber症候群は顔面片側のポートワイン母斑と脳回に沿った皮質の石灰化で区別する。