数週で崩れる腎臓を救え―MPO-ANCAと半月体が告げる「待ったなし」の治療
第109回医師国家試験 D問題 第38問
国試問題にチャレンジ
70歳の男性。腎機能悪化を指摘されたため来院した。2か月前から発熱，咳嗽および全身倦怠感が出現し次第に体重が減少してきた。心配になり自宅近くの診療所を受診し，血清クレアチニンの上昇が認められたため紹介されて受診した。喫煙は20本/日を50年間。飲酒は日本酒1合/日を50年間。意識は清明。身長153 cm，体重48 kg。体温37.2℃。脈拍76/分，整。血圧150/76 mmHg。呼吸数22/分。SpO2 98％（room air）。眼瞼結膜は貧血様である。心音に異常を認めない。両側の背下部でfine cracklesを聴取する。顔面と下腿とに浮腫を認める。尿所見：蛋白1＋，蛋白定量0.87 g/日，糖（－），潜血3＋，沈渣に赤血球多数/1視野，白血球1～5/1視野。血液所見：赤血球352万，Hb 10.2 g/dL，Ht 32％，白血球10,700（桿状核好中球2％，分葉核好中球87％，好酸球1％，単球1％，リンパ球9％），血小板36万。血液生化学所見：総蛋白6.3 g/dL，アルブミン3.1 g/dL，尿素窒素34 mg/dL，クレアチニン2.5 mg/dL，尿酸7.6 mg/dL，Na 138 mEq/L，K 4.5 mEq/L，Cl 106 mEq/L。免疫血清学所見：CRP 4.5 mg/dL，HBs抗原陰性，HCV抗体陰性，MPO-ANCA 160 EU/mL（基準20未満），抗核抗体陰性。腎生検のPAS染色標本を別に示す。蛍光抗体法で糸球体に免疫グロブリンの沈着を認めない。 直ちに行うべき治療はどれか。
- a.血液透析
- b.赤血球輸血
- c.副腎皮質ステロイドのパルス療法
- d.非ステロイド性抗炎症薬〈NSAIDs〉投与
- e.アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬投与
対話形式の解説
ドクター
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糸球体性血尿と蛋白尿を伴い、数週〜数か月で腎機能が悪化する病態は急速進行性糸球体腎炎（RPGN）で、病理では半月体形成性糸球体腎炎を示します。蛍光抗体法で免疫グロブリン沈着がないpauci-immune型にMPO-ANCA高値、間質性肺炎を合併する高齢者であれば、顕微鏡的多発血管炎が考えられます。治療は寛解導入として直ちにステロイドパルス療法を行い、重症例ではシクロホスファミドやリツキシマブを併用します。緊急透析の適応がなければ透析は急がず、腎機能が急速に悪化している時期にはNSAIDsやACE阻害薬の新規開始は避けます。細胞性半月体のうちに治療を始められるかが腎予後を左右するため、RPGNを早く疑って型を見極める力は、腎臓内科に限らず内科診療全般で重要です。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・70歳男性。2か月前から発熱・咳嗽・全身倦怠感・体重減少が続いている。感染症だけでは説明しにくい、全身性の炎症（血管炎など）を思わせる経過である。 ・診療所で血清クレアチニン上昇を指摘され紹介。当院でクレアチニン2.5 mg/dL、尿素窒素34 mg/dLで、推算糸球体濾過量（eGFR）はおよそ21 mL/分/1.73m2と高度に低下している。週～月の単位で腎機能が悪化してきたと考えられる。 ・尿所見：潜血3＋、沈渣で赤血球多数と糸球体性血尿を示し、蛋白尿は0.87 g/日と中等量。アルブミン3.1 g/dLでネフローゼ症候群の基準（尿蛋白3.5 g/日以上かつ血清アルブミン3.0 g/dL以下）は満たさない。 ・血液：Hb 10.2 g/dLの正球性貧血（MCV＝Ht÷赤血球数で約91 fL）。腎機能低下による腎性貧血に慢性炎症の影響が加わったものと考えられる。白血球10,700（好中球優位）、CRP 4.5 mg/dLと炎症反応がある。 ・胸部：両側背下部でfine crackles（捻髪音）を聴取する。SpO2は98％で保たれている。顕微鏡的多発血管炎に高頻度で合併する間質性肺炎を示唆する所見である。 ・免疫：MPO-ANCA（ミエロペルオキシダーゼに対する抗好中球細胞質抗体）160 EU/mLと著明高値。抗核抗体陰性、HBs抗原・HCV抗体陰性。 ・腎生検：PAS染色で糸球体のボウマン嚢内に細胞が増殖して三日月状になった半月体（crescent）を認め、蛍光抗体法では免疫グロブリンの沈着がない（pauci-immune型）。
診断へのプロセス
血尿・蛋白尿を伴い数週～数か月で腎機能が急速に悪化する病態は急速進行性糸球体腎炎（RPGN）であり、組織学的には半月体形成性糸球体腎炎として現れる。半月体形成性腎炎は蛍光抗体法の所見で3型に分けられる。 ・線状のIgG沈着：抗糸球体基底膜（GBM）抗体型（肺出血を伴えばGoodpasture症候群） ・顆粒状の免疫複合体沈着：ループス腎炎、IgA腎症などの免疫複合体型 ・沈着がほとんどない：pauci-immune型（大多数がANCA関連血管炎） 本例は沈着がなくMPO-ANCA高値であり、ANCA関連血管炎によるRPGNである。高齢発症、MPO-ANCA陽性、間質性肺炎の合併、上気道病変の記載がないことから、顕微鏡的多発血管炎（MPA）と考えられる。多発血管炎性肉芽腫症（GPA）はPR3-ANCA陽性が多く、鼻・副鼻腔などの上気道病変を伴うことが特徴である。
設問の考え方
RPGNは治療が遅れると短期間で末期腎不全に至るため、診断がつき次第、免疫抑制療法を開始して血管炎の活動性を抑えることが最優先となる。現時点で緊急透析が必要な状態ではなく、貧血の程度も輸血の適応ではない。したがって直ちに行うべきは副腎皮質ステロイドのパルス療法である。
選択肢考察
- ×a. 血液透析
腎機能は高度に低下しているが、緊急透析の適応となる状態、すなわち薬物で改善しない高カリウム血症、肺水腫など治療抵抗性の体液過剰、重度の代謝性アシドーシス、尿毒症症状（意識障害・心膜炎など）はいずれも認めない。Kは4.5 mEq/Lと正常で、SpO2も保たれ、意識も清明である。今は原疾患の治療で腎機能の回復を図る段階であり、直ちに透析を行う必要はない。
- ×b. 赤血球輸血
Hb 10.2 g/dLの軽～中等度の貧血で、循環動態は安定し活動性の出血もないため、輸血の適応はない（慢性貧血ではおおむねHb 7 g/dL前後が輸血を考える目安）。腎性貧血に対しては赤血球造血刺激因子製剤（エリスロポエチン製剤など）で治療する。腎機能障害のある患者への輸血は、体液過剰や保存血に由来する高カリウム血症を招くおそれもある。
- ○c. 副腎皮質ステロイドのパルス療法
MPO-ANCA陽性、pauci-immune型半月体形成性糸球体腎炎による急速進行性糸球体腎炎であり、顕微鏡的多発血管炎と考えられる。血管炎の活動性を早期に抑えるための寛解導入療法として、メチルプレドニゾロン大量静注（パルス療法、通常500～1,000 mg/日を3日間）を行い、その後に経口ステロイドへつなぐ。重症例ではシクロホスファミドやリツキシマブなどの免疫抑制薬を併用する。治療開始が遅れるほど腎予後が悪くなるため、直ちに開始する必要がある。
- ×d. 非ステロイド性抗炎症薬〈NSAIDs〉投与
NSAIDsはシクロオキシゲナーゼを阻害して腎でのプロスタグランジン産生を抑え、輸入細動脈を収縮させて糸球体濾過量を低下させる。さらに間質性腎炎の原因にもなる。腎機能が急速に悪化している本例では腎障害を増悪させるので使うべきではない。発熱に対して用いる場面でもなく、血管炎自体を抑える効果もない。
- ×e. アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬投与
ACE阻害薬は輸出細動脈を拡張させて糸球体内圧を下げ、慢性腎臓病では長期的な蛋白尿減少・腎保護効果が期待できる。しかし投与直後は糸球体濾過量が低下し、高カリウム血症も起こしやすいため、腎機能が急速に悪化している時期に始める薬ではない。また血管炎の活動性を抑える作用はなく、直ちに行うべき治療ではない。
急速進行性糸球体腎炎（RPGN）
腎炎を示す尿所見（糸球体性血尿、蛋白尿、赤血球円柱など）を伴い、数週～数か月の経過で急速に腎不全が進行する症候群である。病理学的には多くの糸球体に半月体を形成する半月体形成性糸球体腎炎を示す。半月体は、糸球体毛細血管壁が壊れて血液成分がボウマン腔へ漏れ出し、壁側上皮細胞やマクロファージが増殖してできる。細胞性半月体の段階であれば治療で回復が期待できるが、線維性半月体になると不可逆である。
RPGNの蛍光抗体法による分類
・抗GBM抗体型：IgGが糸球体基底膜に沿って線状に沈着。肺胞出血を伴えばGoodpasture症候群。治療は血漿交換＋ステロイド＋免疫抑制薬。 ・免疫複合体型：顆粒状沈着。ループス腎炎、IgA血管炎、クリオグロブリン血症、感染後糸球体腎炎など。 ・pauci-immune型：沈着がほとんどない。ANCA関連血管炎が大半を占め、本邦のRPGNで最も多いのはMPO-ANCA陽性型である。
ANCA関連血管炎の比較
・顕微鏡的多発血管炎（MPA）：MPO-ANCA陽性が多い。高齢者に多く、腎（RPGN）と肺（間質性肺炎、肺胞出血）が主な障害臓器。肉芽腫を形成しない。 ・多発血管炎性肉芽腫症（GPA、旧称Wegener肉芽腫症）：PR3-ANCA陽性が多い。上気道（鼻・副鼻腔）→肺→腎の順に障害されることが典型で、壊死性肉芽腫を形成する。 ・好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA、旧称Churg-Strauss症候群）：気管支喘息、好酸球増多を伴い、MPO-ANCA陽性が約半数。
ANCA関連血管炎の治療
寛解導入：ステロイド（重症例ではパルス療法から開始）に、シクロホスファミドまたはリツキシマブを併用する。重篤な腎障害やびまん性肺胞出血には血漿交換が追加されることがある。近年はステロイド減量を目指した治療レジメンやC5a受容体拮抗薬アバコパンも用いられる。 寛解維持：低用量ステロイドにアザチオプリンやリツキシマブなどを併用する。 免疫抑制下ではニューモシスチス肺炎の予防（ST合剤）など感染対策が重要である。高齢者では治療中の感染症が主要な死因となる。
POINT
・血尿・蛋白尿＋数週～数か月で進行する腎機能低下＝急速進行性糸球体腎炎（RPGN）。 ・半月体形成＋免疫グロブリン沈着なし（pauci-immune型）＋MPO-ANCA陽性＝ANCA関連腎炎（顕微鏡的多発血管炎が代表）。 ・顕微鏡的多発血管炎は高齢者に多く、間質性肺炎や肺胞出血を合併しやすい。 ・治療はステロイドパルス療法による寛解導入を速やかに開始し、重症例では免疫抑制薬（シクロホスファミド、リツキシマブ）を併用する。 ・急速に悪化する腎障害ではNSAIDsやACE阻害薬の新規開始は避ける。緊急透析の適応（高K血症、溢水、アシドーシス、尿毒症症状）がなければ透析は急がない。