炎症は静か、でも肺は白い―CD4 60の若者に効く「抗真菌薬ではない」薬
第108回医師国家試験 A問題 第52問
国試問題にチャレンジ
30歳の男性。乾性咳嗽と労作時呼吸困難とを主訴に来院した。8か月前と4か月前に発熱と咳嗽とを自覚し，自宅近くの診療所で急性気管支炎と診断されて抗菌薬を投与され，5日ほどで軽快した。2か月前から乾性咳嗽を自覚し同じ診療所で鎮咳薬を処方されたが改善しなかった。2週前から労作時呼吸困難を自覚するようになり受診した。意識は清明。身長170 cm，体重69 kg。体温36.3℃。脈拍80/分，整。血圧110/68 mmHg。呼吸数22/分。SpO2 98％（room air）。舌に白苔を認める。心音と呼吸音とに異常を認めない。血液所見：赤血球480万，Hb 15.2 g/dL，Ht 43％，白血球4,800（桿状核好中球5％，分葉核好中球74％，好酸球3％，好塩基球1％，単球7％，リンパ球10％），CD4陽性細胞数60/mm3（基準800～1,200），血小板19万。血液生化学所見：総ビリルビン0.6 mg/dL，AST 36 IU/L，ALT 15 IU/L，LD 418 IU/L（基準176～353），尿素窒素9 mg/dL，クレアチニン0.8 mg/dL，KL-6 2,450 U/mL（基準500未満）。免疫血清学所見：CRP 0.4 mg/dL，β-D-グルカン540 pg/mL（基準10以下）。動脈血ガス分析（room air）：pH 7.46，PaCO2 38 Torr，PaO2 93 Torr，HCO3－ 26 mEq/L。胸部エックス線写真で淡いすりガラス陰影を認める。肺野条件の胸部単純CT（A）（B）を別に示す。 治療薬として適切なのはどれか。
- a.ニューキノロン系抗菌薬
- b.アムホテリシンB
- c.ガンシクロビル
- d.オセルタミビル
- e.ST合剤
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
CD4陽性細胞数200/μL未満の患者で乾性咳嗽と労作時呼吸困難が緩徐に進行し、CTで両側の地図状すりガラス陰影、LD・KL-6・β-D-グルカン高値を認め、CRPが低い場合はニューモシスチス肺炎を考えます。Pneumocystis jiroveciiは真菌に分類されますが、細胞膜にエルゴステロールをほとんど持たないため、アムホテリシンBやアゾール系は無効で、葉酸合成を2段階で阻害するST合剤が治療・予防の第一選択です（代替はペンタミジン、アトバコン）。PaO2 70 Torr未満などの中等症以上ではステロイドを併用し、ST合剤の副作用にも注意します。若年者の日和見感染症や口腔カンジダ症はHIV感染症発見の手がかりであり、病原体の性質から薬剤を選ぶ考え方とあわせて、免疫不全患者の診療の基本となります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・30歳の男性。8か月前・4か月前に発熱と咳嗽を繰り返している（反復する気道感染）。 ・2か月前から乾性咳嗽が続き、2週前から労作時呼吸困難が加わった。亜急性に進行する呼吸器症状である。 ・体温36.3℃、呼吸数22/分とやや頻呼吸。安静時SpO2 98％、PaO2 93 Torrで、安静時の低酸素血症は目立たない。聴診で呼吸音の異常はない。 ・舌の白苔：口腔カンジダ症（鵞口瘡）を示唆し、細胞性免疫低下のサインである。 ・白血球4,800のうちリンパ球10％で、リンパ球数は約480/μLと減少している。CD4陽性細胞数60/μLと著明に低下している。 ・LD 418 IU/L、KL-6 2,450 U/mLと上昇：肺の間質病変（肺胞上皮の傷害）を示唆する。KL-6（シアル化糖鎖抗原KL-6）は II 型肺胞上皮細胞が産生する糖蛋白で、間質性肺炎の指標として用いられる。 ・β-D-グルカン540 pg/mLと著明高値：真菌の細胞壁成分であり、深在性真菌症やニューモシスチス肺炎で上昇する。 ・CRP 0.4 mg/dLと炎症反応は軽度。 ・胸部エックス線で淡いすりガラス陰影。胸部CT（A、B）では両肺に地図状に広がるすりガラス陰影がみられ、正常肺が斑状に残る。
診断へのプロセス
若年成人がCD4陽性細胞数200/μL未満の高度な細胞性免疫不全に陥っており、口腔カンジダ症や反復する気道感染も合わせると、HIV感染症が進行した状態（後天性免疫不全症候群、AIDS）が強く疑われる。この免疫状態で、乾性咳嗽と労作時呼吸困難が緩徐に進行し、CTで両側びまん性のすりガラス陰影、LD・KL-6上昇、β-D-グルカン著明高値がそろえば、ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia、PCP）と診断できる。 鑑別としては、サイトメガロウイルス肺炎（CD4が50/μL未満でより多い）、薬剤性肺炎、膠原病に伴う間質性肺炎、アスペルギルス症・カンジダ症などが挙がる。しかし薬剤性を示唆する好酸球増多はなく、侵襲性アスペルギルス症は好中球減少時に多く、結節影や空洞を伴うことが多いため画像も合わない。CRPが低い割にLD・β-D-グルカンが高い点もPCPに典型的である。 確定診断は、誘発喀痰や気管支肺胞洗浄液（BAL液）のGrocott染色・Diff-Quik染色などによる菌体の証明、またはPCR法による遺伝子検出で行う。
設問の考え方
Pneumocystis jiroveciiは真菌に分類されるが、細胞膜にエルゴステロールをほとんど含まないため、アムホテリシンBやアゾール系など一般的な抗真菌薬は効かない。第一選択はST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム）であり、葉酸合成を2段階で阻害して効果を示す。
選択肢考察
- ×a. ニューキノロン系抗菌薬
ニューキノロン系はDNAジャイレース・トポイソメラーゼIVを阻害する抗菌薬で、肺炎球菌などの一般細菌やマイコプラズマ・レジオネラなどの非定型病原体による肺炎に用いる（レスピラトリーキノロン）。真菌であるPneumocystis jiroveciiには無効である。また、HIV感染者では結核の合併も多く、結核を否定せずにニューキノロン系を使うと診断が遅れる点にも注意が必要である。
- ×b. アムホテリシンB
アムホテリシンBは細胞膜のエルゴステロールに結合して膜障害を起こすポリエン系抗真菌薬で、カンジダ症、アスペルギルス症、クリプトコックス症、ムーコル症など多くの深在性真菌症に有効である。しかしPneumocystis jiroveciiは細胞膜にエルゴステロールをほとんど持たないため無効である。β-D-グルカン高値だけで一般的な真菌症と判断しないことが重要である。
- ×c. ガンシクロビル
ガンシクロビルはサイトメガロウイルス（CMV）のDNA合成を阻害する抗ウイルス薬で、CMV網膜炎・肺炎・腸炎などに用いる。CD4陽性細胞数60/μLの本例ではCMV感染症の合併も起こりうるが、β-D-グルカン高値はCMVでは説明できず、本例の肺病変の主因はニューモシスチスと考えられる。CMV合併を疑う場合はCMV抗原血症（アンチゲネミア）や眼底検査などで評価する。
- ×d. オセルタミビル
オセルタミビルはノイラミニダーゼ阻害薬で、インフルエンザウイルスの感染細胞からの遊離を阻害する。インフルエンザは急性発症の高熱・筋肉痛などを特徴とするが、本例は発熱のない乾性咳嗽が2か月かけて進行しており、経過が合わない。
- ○e. ST合剤
ST合剤はスルファメトキサゾール（ジヒドロプテロイン酸合成酵素を阻害）とトリメトプリム（ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害）の配合剤で、葉酸合成経路を2か所で阻害する。ニューモシスチス肺炎の治療・予防の第一選択薬であり、治療期間は通常21日間である。副作用として発疹・発熱、骨髄抑制、肝障害、高カリウム血症などがあり、HIV感染者では副作用の頻度が高い。ST合剤が使えない場合はペンタミジン静注やアトバコンが代替となる。
ニューモシスチス肺炎（PCP）
・病原体：Pneumocystis jirovecii（旧名Pneumocystis carinii。かつては原虫と考えられていたが、現在は真菌に分類される）。培養は困難である。 ・好発：HIV感染症（CD4陽性細胞数200/μL未満）、副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬・抗がん薬の使用中、臓器移植後など細胞性免疫が低下した患者。 ・臨床像：HIV感染者では発熱・乾性咳嗽・労作時呼吸困難が数週〜数か月かけて緩徐に進行する。非HIV患者（ステロイド使用中など）では急速に進行し重症化しやすい。聴診所見に乏しいのに労作時に低酸素となる点が特徴。 ・検査：LD・KL-6・β-D-グルカン上昇。胸部CTで両側びまん性・地図状のすりガラス陰影。嚢胞形成があると気胸をきたすことがある。 ・診断：誘発喀痰・BAL液のGrocott染色（嚢子壁が黒く染まる）、Diff-Quik染色、蛍光抗体法、PCR法。 ・治療：ST合剤が第一選択（代替：ペンタミジン、アトバコン）。中等症以上（room airでPaO2 70 Torr未満、またはA-aDO2 35 Torr以上）では副腎皮質ステロイドを併用し、治療開始後の炎症増悪による呼吸不全を防ぐ。本例はPaO2 93 Torr、A-aDO2は約10 Torrで、この基準には該当しない。 ・予防：CD4陽性細胞数200/μL未満のHIV感染者や、高用量ステロイド長期投与中の患者などではST合剤の予防内服を行う。
HIV感染症への対応
・本例ではCD4低下の原因としてHIV感染症が強く疑われ、HIVスクリーニング検査（抗原抗体同時検査）を行う。陽性の場合は確認検査（HIV-1/2抗体確認検査およびHIV-1 RNA定量などの核酸増幅検査）で確定する。 ・HIV感染症・AIDSは感染症法の5類感染症（全数把握）であり、診断後7日以内に届け出る。 ・PCPなどの日和見感染症の治療開始後、原則として2週間以内を目安に抗HIV療法（ART）を開始する。ART開始後に免疫再構築症候群（IRIS）が起こりうることにも注意する。
CD4陽性細胞数と主な日和見感染症の目安
・200/μL未満：ニューモシスチス肺炎、口腔・食道カンジダ症 ・100/μL未満：トキソプラズマ脳症、クリプトコックス髄膜炎 ・50/μL未満：サイトメガロウイルス感染症、非結核性抗酸菌症（播種性MAC症）
POINT
・CD4陽性細胞数200/μL未満＋乾性咳嗽・労作時呼吸困難＋両側すりガラス陰影＋LD・KL-6・β-D-グルカン高値 → ニューモシスチス肺炎。 ・Pneumocystis jiroveciiは真菌だがエルゴステロールをほとんど持たず、アムホテリシンBなど一般的な抗真菌薬は無効。 ・治療の第一選択はST合剤。代替はペンタミジン、アトバコン。 ・中等症以上（PaO2 70 Torr未満またはA-aDO2 35 Torr以上）では副腎皮質ステロイドを併用する。 ・若年者のPCPや口腔カンジダ症をみたらHIV感染症を疑って検査する。