薬は「どこから出ていくか」で量が決まる―高齢者とアミノグリコシドとeGFR

薬の投与量を決めるときは、その薬が体の中をどう動くか（薬物動態：吸収・分布・代謝・排泄）を考え、主な排泄経路のはたらきを示す指標に合わせて量を調節するのが基本である。 アミノグリコシド系抗菌薬（ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシンなど）には次の特徴がある。 ・水に溶けやすく、脂肪には溶けにくい（水溶性）。腸からはほとんど吸収されないため、全身の感染症には注射で投与する。 ・血漿蛋白とあまり結合せず、主に細胞外液に分布する。 ・肝臓でほとんど代謝されず、形を変えないまま腎臓の糸球体でろ過されて尿に排泄される。 ・有効な濃度と中毒を起こす濃度の差が小さい（治療域が狭い）。濃度が高い状態が続くと、腎障害（近位尿細管の障害）と第8脳神経障害（難聴や平衡機能障害）を起こす。 つまり、この薬が体から消えていく速さは腎機能、特に糸球体ろ過量（GFR）でほぼ決まる。高齢者は、見た目に病気がなくても加齢でGFRが低下していることが多い。そのため、通常量を投与すると血中濃度が上がりすぎて副作用が出やすい。したがって投与量や投与間隔を決めるうえで最も重要な指標は、腎機能を表すeGFR（推算糸球体ろ過量）である。実際の診療では、腎機能に合わせて投与量や投与間隔を調節したうえで、血中濃度を測って確認する（TDM：治療薬物モニタリング）。

高齢者の薬物動態の特徴

・吸収：胃酸が減り、消化管の動きや血流も落ちるが、臨床的に大きな影響は少ない。 ・分布：体の水分と筋肉が減り、体脂肪の割合が増える。そのため、水溶性の薬物（アミノグリコシド、ジゴキシンなど）は分布容積が小さくなって血中濃度が上がりやすい。逆に脂溶性の薬物（ベンゾジアゼピン系薬など）は脂肪にたまりやすく、作用が長引く。低アルブミン血症では、蛋白と結合しやすい薬物の遊離型が増える。 ・代謝：肝臓の重さや肝臓への血流が減り、肝臓で代謝される薬物の消失が遅くなることがある。 ・排泄：GFRは加齢とともに低下する。腎臓から排泄される薬物が体にたまりやすくなり、臨床的に最も問題になる。

アミノグリコシド系抗菌薬の要点

・作用：細菌のリボソームの30Sサブユニットに結合して蛋白合成を妨げ、殺菌的に作用する。緑膿菌を含むグラム陰性桿菌に強く、βラクタム系薬と一緒に使うと効果が高まる（相乗効果）。嫌気性菌には効かない。 ・薬力学：濃度が高いほど強く殺菌する（濃度依存性）。薬の濃度が下がった後もしばらく菌の増殖を抑える効果（PAE：post-antibiotic effect）が続く。そのため、1日量を1回にまとめて投与し、ピーク濃度を高くする方法が主流である。 ・副作用：腎障害（近位尿細管の障害。多くは可逆的）、第8脳神経障害（蝸牛の障害による難聴や、前庭の障害によるめまい・平衡障害。不可逆的なことが多い）、神経筋遮断（重症筋無力症の悪化や、筋弛緩薬の作用増強）。トラフ濃度（次の投与直前の最も低い濃度）が高い状態が続くと、腎毒性のリスクが上がる。 ・TDM：ピーク濃度で効果を評価し、トラフ濃度で毒性のリスクを評価する。腎機能が低い患者では、主に投与間隔を延ばして調節する。 ・併用で注意する薬：ループ利尿薬、バンコマイシン、白金製剤、造影剤などの腎毒性や耳毒性のある薬と一緒に使うと、副作用が強まる。

投与量の決定に用いる主な指標

腎排泄型の薬物：eGFR、クレアチニンクリアランス 肝代謝型の薬物：Child-Pugh分類など肝機能の評価（ICG試験なども参考） 抗悪性腫瘍薬の多く：体表面積 蛋白と強く結合する薬物：血清アルブミン値（遊離型の割合の変化）