銅はあふれているのに血清銅は低い―Wilson病の検査値を「向き」で整理する

Wilson病（ウィルソン病）は、肝細胞から胆汁中へ銅を排泄する仕組みが先天的に障害され、体内に銅がたまっていく常染色体劣性（潜性）遺伝の疾患である。原因遺伝子は第13番染色体上のATP7B（銅輸送型ATPase）で、この蛋白は肝細胞内で①銅をセルロプラスミンに組み込む、②余った銅を胆汁中へ汲み出す、という2つの役割を担う。 この機能が失われると次のことが起こる。 ・銅を持たないセルロプラスミン（アポセルロプラスミン）は速やかに分解されるため、血清セルロプラスミンが低下する。 ・血清銅の大部分（約9割）はセルロプラスミンに結合して存在するため、セルロプラスミンが減ると血清銅（総銅）も低くなる。一方で、セルロプラスミンに結合していない銅（遊離銅）はむしろ増える。 ・胆汁へ出せない銅は肝臓にたまり、あふれた遊離銅が血中を介して脳（大脳基底核）、角膜、腎臓、赤血球などに沈着・障害を起こす。遊離銅は腎から排泄されやすく、尿中銅排泄量は増加する。 したがって本問は、「銅が各臓器に何をするか」と「血液・尿検査がどちらに動くか」を整理すれば解ける。特に腎臓では近位尿細管が傷害されてFanconi症候群（近位尿細管での再吸収障害の総称）の形をとり、アミノ酸、ブドウ糖、リン、尿酸などが尿中に漏れ出す。尿酸は尿へ失われるので、血清尿酸はむしろ低値となる。「血清尿酸の高値」はWilson病の所見として逆向きであり、これが「みられないもの」である。

Wilson病の概要

・遺伝形式：常染色体劣性（潜性）遺伝。原因遺伝子はATP7B（13q14.3）。わが国の頻度はおよそ3〜4万人に1人とされる。 ・病態：肝細胞から胆汁への銅排泄障害と、セルロプラスミンへの銅の取り込み障害。銅はまず肝臓にたまり、その後あふれて全身に沈着する。

臓器別の症状

・肝臓：無症候性の肝機能異常、脂肪肝、慢性肝炎、肝硬変。劇症肝炎型では溶血を伴い、ALPが相対的に低く、AST優位のトランスアミナーゼ上昇を示すことが多い。小児期（学童期）は肝症状で発症しやすい。 ・脳（特にレンズ核：被殻・淡蒼球）：振戦（羽ばたき様振戦を含む）、構音障害、ジストニア、筋強剛、書字障害など錐体外路症状。思春期以降は神経症状で発症しやすい。 ・精神：性格変化、抑うつ、学業成績低下など。 ・眼：Kayser-Fleischer角膜輪（角膜辺縁のデスメ膜への銅沈着による褐色〜緑褐色の輪）。細隙灯顕微鏡で確認する。神経型ではほぼ全例にみられる。ひまわり様白内障を伴うこともある。 ・腎臓：近位尿細管障害（Fanconi症候群）→アミノ酸尿、腎性糖尿、リン酸尿、低尿酸血症、近位尿細管性アシドーシス。 ・血液：Coombs陰性溶血性貧血。 ・その他：骨軟化症、心筋障害、関節症など。

検査所見のまとめ

・血清セルロプラスミン：低値 ・血清銅（総銅）：低値（セルロプラスミン非結合銅は増加） ・尿中銅排泄量：増加（24時間尿で100 µg/日以上が目安） ・肝銅含量：増加（肝生検で乾燥重量1 gあたり250 µg以上が目安） ・頭部MRI：レンズ核、視床、脳幹などのT2強調像高信号 ・確定には遺伝子検査も用いられる。

治療

・銅キレート薬：D-ペニシラミン、トリエンチン（塩酸トリエンチン）。尿中への銅排泄を促す。 ・亜鉛製剤（酢酸亜鉛）：腸管上皮でメタロチオネインを誘導し、腸管からの銅吸収を抑える。維持療法や発症前の患者に用いる。 ・食事療法：銅を多く含む食品（貝類、レバー、ナッツ、チョコレートなど）を控える。 ・劇症肝炎型や治療抵抗性の肝不全では肝移植。 ・治療は生涯継続が必要で、自己中断により急激に悪化することがある。

鑑別として押さえたい銅代謝異常

Menkes病はATP7A異常により腸管からの銅吸収が障害されるX連鎖劣性遺伝の疾患で、こちらは体内の銅が不足する（縮れ毛、発達遅滞、けいれんなど）。Wilson病とは銅の過不足が逆である。