熱は下がったのに腎臓が悲鳴―バンコマイシンの血中濃度はどう動く？

問題の整理

MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）による敗血症にバンコマイシンを投与し、解熱は得られたものの腎機能障害が生じた場面である。問われているのは、この時点で血中薬物モニタリング（TDM：therapeutic drug monitoring、血中濃度を測定して投与量・投与間隔を調節すること）を行うと、どのような結果が予想されるかである。

考え方

バンコマイシンは経静脈投与後ほとんど代謝されず、大部分（約90%）が未変化体のまま腎臓の糸球体濾過によって尿中へ排泄される腎排泄型薬物である。したがって、腎機能が低下すると薬物のクリアランス（単位時間あたりに薬物が除去される血漿量）が低下する。 クリアランスが低下した状態で同じ量・同じ間隔の投与を続けると、次のような変化が一斉に起こる。 ・消失が遅くなるため、消失半減期（血中濃度が半分になるまでの時間）が延長する。 ・前回投与分が十分に消えないうちに次の投与が重なるため、薬物が蓄積する。 ・その結果、次回投与直前の最低濃度（トラフ値）が上昇し、投与後の最高濃度（ピーク値）も底上げされて上昇する。 ・濃度時間曲線下面積（AUC）は「投与量÷クリアランス」で表されるため、クリアランス低下により増加する。 つまり、腎排泄型薬物で腎機能が低下したときは「濃度はすべて上がり、半減期は延びる」と覚えればよい。選択肢のうちこの方向に合致するのはトラフ値上昇のみである。 なお、バンコマイシンの腎障害はそれ自体が高いトラフ値・AUCと関連しており、腎障害→濃度上昇→さらなる腎障害という悪循環を招きうる。そのため本症例では速やかにTDMを行い、投与量の減量や投与間隔の延長を検討する必要がある。

TDMの対象となる薬物

TDMは、有効域と中毒域が接近している（治療域が狭い）薬物や、個人差が大きく血中濃度と効果・副作用がよく相関する薬物で行われる。代表例は、グリコペプチド系（バンコマイシン、テイコプラニン）やアミノグリコシド系（ゲンタマイシン、アミカシンなど）の抗菌薬、ジゴキシン、テオフィリン、抗てんかん薬（フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸など）、炭酸リチウム、免疫抑制薬（シクロスポリン、タクロリムス）などである。

主な薬物動態パラメータ

・ピーク値：投与後の最高血中濃度。効果（アミノグリコシド系など濃度依存性の薬物）や中毒の指標となる。 ・トラフ値：次回投与直前の最低血中濃度。反復投与時に定常状態で採血して評価することが多い。 ・AUC：濃度時間曲線下面積。薬物への総曝露量を示す。 ・半減期：血中濃度が半分になるまでの時間。反復投与では、半減期の約4〜5倍の時間でほぼ定常状態に達する。 ・クリアランス：薬物を除去する能力。腎排泄型薬物では腎機能（クレアチニンクリアランスなど）とよく相関する。

バンコマイシンのTDM

主な副作用は腎障害（急性腎障害）で、ほかに聴器毒性、急速静注によるヒスタミン遊離を介した皮膚紅潮・血圧低下（レッドネック症候群、近年はvancomycin infusion reactionとも呼ばれる）がある。従来はトラフ値（一般に10〜20μg/mL程度）を指標に投与設計が行われてきたが、近年のガイドラインではAUC（24時間あたり400〜600μg・h/mL程度）を指標とした投与設計が推奨されるようになっている。いずれの指標でも、腎機能低下時には血中濃度が上昇しやすく、減量・投与間隔延長が必要になる。

腎機能障害時の薬物動態の変化（腎排泄型薬物）

クリアランス低下 → 半減期延長 → 蓄積 → トラフ値上昇・ピーク値上昇・AUC増加。対応は、1回量の減量、投与間隔の延長、またはその両方である。