扁桃と血尿がつなぐ糸―IgA腎症の治療で「やってはいけない一手」
第105回医師国家試験 A問題 第46問
国試問題にチャレンジ
48歳の女性。尿検査の異常を主訴に来院した。2年前に健康診断で尿検査の異常を指摘されたが，受診しなかった。今年の健康診断でも同じ異常を指摘されたため精査目的で来院した。身長160 cm，体重60 kg。体温36.4℃。脈拍72/分，整。血圧142/84 mmHg。口蓋扁桃の腫大，発赤および白苔の付着を認める。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟。四肢に浮腫を認めない。尿所見：蛋白2＋，糖（－），潜血3＋，尿蛋白1.8 g/日。血液所見：赤血球380万，Hb 11.2 g/dL，Ht 34％，白血球6,600，血小板18万。血液生化学所見：総蛋白6.8 g/dL，アルブミン3.8 g/dL，IgG 1,560 mg/dL（基準739～1,649），IgA 360 mg/dL（基準107～363），尿素窒素24 mg/dL，クレアチニン1.4 mg/dL，尿酸8.5 mg/dL，Na 136 mEq/L，K 4.0 mEq/L，Cl 104 mEq/L。免疫学所見：CRP 0.3 mg/dL，抗核抗体陰性。腎生検のPAS染色標本（A），蛍光抗体IgA染色標本（B）及びC3染色標本（C）を別に示す。 この患者に対する治療方針として適切でないのはどれか。
- a.蛋白制限
- b.抗血小板薬投与
- c.ステロイドパルス療法
- d.非ステロイド性抗炎症薬〈NSAIDs〉投与
- e.アンジオテンシン変換酵素阻害薬投与
対話形式の解説
ドクター
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成人で持続する血尿と非ネフローゼ域の蛋白尿をみたら、日本の成人で最も多い慢性糸球体腎炎であるIgA腎症を考え、腎生検でメサンギウム領域へのIgA優位の沈着を確認します。C3の併存沈着や扁桃炎所見はIgA腎症と矛盾せず、溶連菌感染後急性糸球体腎炎とは発症年齢、潜伏期、経過、補体値で区別します。治療はRAS阻害薬による降圧と腎保護、蛋白尿が多く腎機能が保たれた例での扁桃摘出術＋ステロイドパルス療法、補助的な抗血小板薬、減塩・蛋白制限を組み合わせます。一方、NSAIDsはプロスタグランジン抑制により輸入細動脈を収縮させてGFRを低下させるため、腎機能が低下した患者では避けるべき薬剤です。輸入・輸出細動脈に作用する薬の違いを理解しておくことは、CKD診療全般の薬剤選択の基礎になります。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・48歳女性。2年前と今年の健康診断で同じ尿異常を指摘されており、少なくとも2年以上持続する尿異常である。急性の経過ではなく、慢性に進む腎疾患を考える。 ・尿蛋白2＋（1.8 g/日）、潜血3＋：血尿が目立ち、蛋白尿も有意だが、ネフローゼ症候群の基準（尿蛋白3.5 g/日以上かつ血清アルブミン3.0 g/dL以下）は満たさない（アルブミン3.8 g/dL）。浮腫もない。 ・血圧142/84 mmHgと軽度の高血圧、クレアチニン1.4 mg/dL（48歳女性では推算糸球体濾過量〈eGFR〉はおよそ30台 mL/分/1.73 m²）、尿酸8.5 mg/dLと、腎機能低下がすでに進みつつある。 ・口蓋扁桃の腫大・発赤・白苔：慢性扁桃炎を示唆する。扁桃は粘膜免疫の場であり、IgA腎症の発症・増悪との関連が知られている。 ・血清IgA 360 mg/dL：基準範囲内だが上限に近い。IgA腎症では約半数で血清IgAが315 mg/dL以上に上昇するが、正常範囲であっても診断は否定されない。 ・CRP 0.3 mg/dL、白血球正常：全身性の強い炎症はない。抗核抗体陰性：ループス腎炎は考えにくい。
診断へのプロセス
成人で、持続する血尿を主体に非ネフローゼレベルの蛋白尿を伴う場合、まず慢性糸球体腎炎を考える。日本の成人の慢性糸球体腎炎で最も多いのはIgA腎症である。膜性腎症・巣状分節性糸球体硬化症・膜性増殖性糸球体腎炎などはネフローゼ症候群として見つかることが多く、血尿主体の本例とは合いにくい。 腎生検では、PAS染色（A）でメサンギウム細胞の増殖とメサンギウム基質の増加がみられ、蛍光抗体法（B）でメサンギウム領域に顆粒状のIgA沈着を認める。C3（C）も同じ分布で沈着している。IgA腎症の確定診断は「メサンギウム領域へのIgA優位の沈着」を腎生検で確認することであり、C3の併存沈着はIgA腎症でよくみられる所見である。 扁桃炎所見とC3沈着から溶連菌感染後急性糸球体腎炎（PSAGN）を思い浮かべるかもしれないが、PSAGNは主に小児に多く、咽頭炎などの先行感染から1〜2週間ほどの潜伏期を経て浮腫・高血圧・血尿で急性発症し、低補体血症を伴い、多くは自然に回復する。本例は中年で2年以上続く尿異常であり、蛍光抗体法で優位なのはIgAであるから、PSAGNではない。なお、IgA腎症では上気道炎とほぼ同時（1〜2日以内）に肉眼的血尿が出るのが特徴で、潜伏期の有無が両者の鑑別点になる。
設問の考え方
本例は尿蛋白が0.5 g/日を大きく超え、腎機能低下と高血圧も伴うため、進行のリスクが高いIgA腎症である。治療は、腎保護（降圧・レニン-アンジオテンシン系〈RAS〉阻害）、免疫抑制（副腎皮質ステロイド、扁桃摘出術＋ステロイドパルス療法）、補助療法（抗血小板薬、食事療法）を組み合わせる。問われているのは「適切でない」ものであり、腎障害を悪化させる可能性のある薬剤を見抜けばよい。
選択肢考察
- ×a. 蛋白制限
適切である。蛋白質を多く摂ると糸球体の過剰濾過（糸球体内圧の上昇）が起こり、腎障害の進行を助長すると考えられている。本例はeGFRがおよそ30台まで低下した慢性腎臓病（CKD）であり、日本の指針では腎機能がステージG3a以降に低下した場合に0.8〜1.0 g/kg標準体重/日程度（G3b以降では0.6〜0.8 g/kg/日程度）の蛋白制限が勧められている。ただし過度な制限は低栄養（サルコペニア）を招くため、十分なエネルギー摂取と併せて行う。減塩（6 g/日未満）も同時に指導する。
- ×b. 抗血小板薬投与
適切である。ジピリダモールやジラゼプ塩酸塩などの抗血小板薬は、糸球体内での血小板凝集や血管内皮障害を抑え、蛋白尿を減らす効果が期待される。日本ではIgA腎症の補助療法として保険適用があり、とくに尿蛋白を減らす目的で使われてきた。エビデンスはRAS阻害薬やステロイドほど強くないが、治療選択肢の一つとして誤りではない。
- ×c. ステロイドパルス療法
適切である。IgA腎症の本態は、糖鎖異常を持つIgA1とそれに対する自己抗体からなる免疫複合体がメサンギウムに沈着して起こる炎症である。尿蛋白が1 g/日前後以上あり、腎機能が中等度（おおむねeGFR 30 mL/分/1.73 m²以上）保たれている例では、副腎皮質ステロイドによる免疫抑制療法で蛋白尿の減少と腎機能低下の抑制が期待できる。日本では、メチルプレドニゾロン大量静注（ステロイドパルス療法）を扁桃摘出術と組み合わせる「扁摘パルス」が広く行われている。本例は慢性扁桃炎を伴い、蛋白尿1.8 g/日と進行リスクが高いため、扁桃摘出術とステロイドパルス療法のよい適応と考えられる。一方で、ステロイドには感染症・糖尿病・骨粗鬆症などの副作用があるため、腎機能が高度に低下し慢性の線維化病変が主体の例では有益性が小さい。
- ○d. 非ステロイド性抗炎症薬〈NSAIDs〉投与
適切でない（正解）。NSAIDsはシクロオキシゲナーゼを阻害してプロスタグランジン（PG）の産生を抑える。腎臓ではPGE2やPGI2が輸入細動脈を拡張させて腎血流と糸球体濾過量（GFR）を保っており、とくに腎機能が低下した状態ではこの働きへの依存が大きい。NSAIDsによりPGが減ると輸入細動脈が収縮し、腎血流とGFRが低下して急性腎障害をきたしうる。さらにナトリウム・水の貯留による高血圧・浮腫の悪化、高カリウム血症、間質性腎炎などの副作用もある。IgA腎症の炎症はNSAIDsで抑えられる性質のものではなく治療効果はないうえ、クレアチニン1.4 mg/dLとすでに腎機能が低下した本例に投与するのは避けるべきである。
- ×e. アンジオテンシン変換酵素阻害薬投与
適切である。アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬はアンジオテンシンIIの産生を抑える。アンジオテンシンIIは輸出細動脈を強く収縮させるため、その作用が弱まると輸出細動脈が拡張して糸球体内圧が下がり、蛋白尿が減って腎機能低下の進行が遅れる。全身の降圧効果とあわせて腎保護作用を持つため、蛋白尿を伴うIgA腎症では第一選択の基本薬である（アンジオテンシンII受容体拮抗薬〈ARB〉でもよい）。本例は血圧142/84 mmHgで、蛋白尿を伴うCKDの降圧目標（130/80 mmHg未満）を上回っており、適応がある。投与開始後は血清クレアチニンとカリウムの上昇に注意する。
IgA腎症の概要
・定義：腎生検でメサンギウム領域にIgAが優位に沈着するメサンギウム増殖性糸球体腎炎。日本の成人の慢性糸球体腎炎で最も多い。 ・病態：糖鎖（ガラクトース）が欠損したIgA1が産生され、これに対する自己抗体（IgGなど）と免疫複合体をつくってメサンギウムに沈着し、補体（主に第二経路・レクチン経路）を活性化して炎症を起こす。扁桃など粘膜免疫の異常が関与すると考えられている。 ・臨床像：多くは健康診断での無症候性の血尿・蛋白尿で見つかる。上気道炎と同時期（1〜2日以内）に肉眼的血尿を呈することがある。血清IgAは約半数で315 mg/dL以上に上昇するが、診断には腎生検が必須である。血清補体価は通常正常である。 ・予後：以前は良性の疾患と考えられていたが、診断後20年で約40％が末期腎不全に至るとされる。予後不良因子は、持続する蛋白尿（とくに1 g/日以上）、高血圧、診断時の腎機能低下、組織での糸球体硬化・間質線維化などである。
治療の整理
・全例に：生活指導（減塩、禁煙、適正体重）、血圧管理。 ・蛋白尿がある場合：RAS阻害薬（ACE阻害薬またはARB）。近年はSGLT2阻害薬もCKDの進行抑制に用いられる。 ・蛋白尿が多く腎機能が保たれている場合：副腎皮質ステロイド（経口またはパルス療法）、扁桃摘出術＋ステロイドパルス療法。 ・補助療法：抗血小板薬（ジピリダモール、ジラゼプ）、n-3系脂肪酸（魚油）など。 ・腎機能低下例：CKDとしての管理（蛋白制限、高カリウム血症・アシドーシス・貧血・骨ミネラル代謝異常への対応）。 ・避けるべきもの：NSAIDs、造影剤やアミノグリコシドなど腎毒性物質の不要な使用。
PSAGNとの比較
・PSAGN：小児に多い。A群β溶血性レンサ球菌の感染後1〜2週（咽頭炎）ないし3〜6週（皮膚感染）の潜伏期。急性の浮腫・高血圧・血尿。ASOの上昇、低補体血症（C3低下、8週以内に正常化）。腎生検では管内増殖性糸球体腎炎、蛍光抗体法でC3・IgGの顆粒状沈着、電子顕微鏡で上皮下のhump。多くは自然治癒。 ・IgA腎症：年長児〜成人。上気道炎と同時に肉眼的血尿。補体は正常。メサンギウムにIgA沈着。慢性に進行する。
POINT
・成人で持続する血尿＋非ネフローゼ域の蛋白尿、扁桃炎所見、血清IgA高め → IgA腎症を考え、腎生検でメサンギウムのIgA沈着を確認する。 ・C3の併存沈着や扁桃炎所見があってもIgA腎症と矛盾しない。PSAGNとは発症年齢・潜伏期・経過・補体値で区別する。 ・IgA腎症の治療：RAS阻害薬、ステロイド（パルス療法）、扁桃摘出術＋ステロイドパルス療法、抗血小板薬、減塩・蛋白制限。 ・NSAIDsはPG抑制で輸入細動脈を収縮させ、腎血流・GFRを低下させる。腎機能低下例では禁忌に近い。