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血便のあとに尿が止まった2歳児―溶血の「逆向き」を見抜くHUSの検査値

第104回医師国家試験 I問題 第80問

国試問題にチャレンジ

第104回 I問題 第80問

2歳の女児。4日前から続く発熱，下痢および血便を主訴に来院した。前日から尿回数が減少しており，今朝から排尿を認めない。意識は清明。顔色は不良で活気がない。眼瞼結膜に貧血を認める。眼球結膜に軽度の黄染を認める。眼瞼と下腿前面とに浮腫を認める。顔面と前胸部とに出血斑を認める。呼吸音に異常を認めない。腹部はやや膨隆し全体に圧痛を認める。腸雑音は減弱している。右肋骨弓下に肝を1 cm触知する。脾を触知しない。 　この患児の血液検査所見として考えにくいのはどれか。

  1. a.血小板　2.5万
  2. b.尿素窒素　37 mg/dL
  3. c.総蛋白　4.0 g/dL
  4. d.総ビリルビン　3.6 mg/dL
  5. e.Hb　6.8 g/dL
  6. f.AST　356 IU/L
  7. g.クレアチニン　2.1 mg/dL
  8. h.LD　4,033 IU/L（基準334～742）
  9. i.ハプトグロビン　246 mg/dL（基準38～179）
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、血便を伴う腸炎のあとに急激に全身状態が悪くなった幼児の問題だ。まず病名を決めて、次に「この病気で検査値がどちらに動くか」を病態から一つずつ予想していく。設問が「考えにくいのはどれか」になっている点にも注意しよう。最初に、どんな病気を思い浮かべたかな。
医学生医学生
血便の数日後に貧血、出血斑、無尿がそろっているので、腸管出血性大腸菌による溶血性尿毒症症候群だと思います。
ドクタードクター
その通り。溶血性貧血、血小板減少、急性腎障害がHUSの3徴だ。O157などの志賀毒素産生性大腸菌がつくる志賀毒素（ベロ毒素）が腸管から吸収されて、腎糸球体などの血管内皮を傷害する。そこに血小板血栓ができる血栓性微小血管症が本態なんだ。
医学生医学生
感染症の講義で「下痢から1週間前後でHUSが来る」と習いました。腸炎が治りかけたころが危ないんですね。
ドクタードクター
よく覚えているね。では病態から検査値を予想してみよう。血小板が血栓で使われると、血小板数はどうなる？
医学生医学生
消費されて減ります。顔や胸の出血斑はその表れですね。2.5万はかなり低いですが、HUSならありうると思います。
ドクタードクター
そうだね。次に赤血球。狭くなった微小血管を赤血球が無理に通ると、物理的に壊れて破砕赤血球ができる。血管の中で壊れるから「血管内溶血」だ。すると何が起こる？
医学生医学生
Hbが下がって、壊れた赤血球からLDが出てきて、ビリルビンも上がります。眼球結膜の黄染と合いますね。
ドクタードクター
いいね。ビリルビンは間接型優位に上がる。ここでASTも見てほしい。肝障害だけで上がると思っていないかな。
医学生医学生
正直、ASTが高いと肝臓が悪いと考えてしまいます。
ドクタードクター
ASTは赤血球の中にも多く含まれているから、溶血でも漏れ出して上がるんだ。ALTは赤血球にはごく少ないので、溶血ではAST優位の上昇になる。HUSでは微小血管障害による肝障害が加わることもあるから、ASTの上昇は十分ありうる。
医学生医学生
腎臓のほうは、無尿なので尿素窒素もクレアチニンも上がりますね。でもクレアチニン2.1はそれほど高くない気がしました。
ドクタードクター
そこは小児ならではの落とし穴。2歳児のクレアチニンの基準値はおおむね0.2～0.3 mg/dLで、筋肉量が少ないぶん成人よりずっと低い。2.1は基準の数倍で、立派な急性腎障害だよ。小児では年齢別の基準値で評価する癖をつけよう。
医学生医学生
総蛋白4.0の低値はどう考えればいいでしょうか。腎炎のような蛋白尿ですか。
ドクタードクター
主に考えたいのは、傷ついた腸粘膜から血漿蛋白が漏れ出すこと、食事がとれていないこと、無尿で水分がたまって薄まることだ。眼瞼や下腿の浮腫も、体液過剰と低蛋白血症の両方で説明できる。だから低値は考えられる所見なんだ。
医学生医学生
そうすると残るのはハプトグロビンですね。溶血なのに基準値より高いのはおかしい気がします。
ドクタードクター
正解。ハプトグロビンは肝でつくられる蛋白で、血管内に放出された遊離ヘモグロビンと結合し、その複合体は速やかに処理される。だから血管内溶血が起こると消費されて低下し、測定感度以下になることも多い。HUSで高値になるのは病態と逆向きで、これが考えにくい所見だ。
医学生医学生
ハプトグロビンは急性期蛋白でもあると生化学で習いました。炎症で上がる可能性はないんですか。
ドクタードクター
鋭い質問だね。確かに炎症で上がりうるけれど、溶血が進んでいる状況では消費のほうが上回る。逆に、ハプトグロビンが高いときは溶血が進行中とは考えにくい、という読み方をすればいい。
医学生医学生
血小板消費、血管内溶血、腎障害、腸からの蛋白漏出と、病態ごとに検査値の向きを並べると整理しやすいですね。
ドクタードクター
その通り。最後に臨床の注意点をまとめよう。治療は輸液や電解質管理、高血圧管理、必要時の赤血球輸血といった支持療法が中心で、無尿や高カリウム血症、溢水が改善しなければ透析を行う。血小板輸血は血栓形成を助長するおそれがあるから、出血時や侵襲的処置のときなど必要な場合に限る。止痢薬は毒素の排出を遅らせるので避けたい。
医学生医学生
小児科実習で、痙攣を起こしたHUSの子がICUに移ったのを見ました。脳症も怖いんですよね。
ドクタードクター
そう、急性脳症は死亡の主な原因になる。意識や痙攣の変化には常に目を配る必要がある。それから、補体制御因子の異常による非典型HUSでは抗C5抗体を使うことがあるし、EHEC感染症は三類感染症として直ちに届け出が必要だ。周辺知識もあわせて押さえておこう。

まとめ

血便を伴う下痢の数日後に溶血性貧血・血小板減少・急性腎障害がそろえば、腸管出血性大腸菌の志賀毒素による溶血性尿毒症症候群（HUS）を考えます。本態は血栓性微小血管症で、血小板消費による血小板減少、破砕赤血球を伴う血管内溶血によるHb低下・LD上昇・間接ビリルビン上昇・AST上昇、腎障害による尿素窒素・クレアチニン上昇、腸管からの蛋白漏出などによる低蛋白血症がみられます。血管内溶血では遊離ヘモグロビンと結合したハプトグロビンが消費されて低下するため、ハプトグロビン高値は病態と矛盾します。小児ではクレアチニンの基準値が低いことにも注意が必要です。治療は支持療法と透析が中心で、血小板輸血は慎重に行い、止痢薬は避け、死亡の主因となる急性脳症に注意します。検査値を病態から「どちらに動くか」予想する考え方は、溶血性疾患全般の理解に役立ちます。

解答・解説

正解はiです

所見の整理

・2歳女児。4日前から発熱・下痢・血便が続く（出血性の急性腸炎）。 ・前日から尿回数が減り、今朝から無尿 → 急性腎障害。 ・顔色不良で活気がないが意識は清明 → 重症感はあるが、現時点で脳症を示す所見はない。 ・眼瞼結膜の貧血と眼球結膜の軽度黄染 → 貧血と黄疸の組み合わせは溶血を示唆する。 ・眼瞼・下腿の浮腫 → 乏尿・無尿による体液貯留（低蛋白血症も関与しうる）。 ・顔面・前胸部の出血斑 → 血小板減少による出血傾向。 ・腹部膨隆、全体の圧痛、腸雑音減弱 → 腸炎による腸管の炎症・麻痺。

診断へのプロセス

血便を伴う下痢の数日後に、①溶血性貧血、②血小板減少、③急性腎障害 の3徴がそろっており、腸管出血性大腸菌（EHEC：enterohemorrhagic Escherichia coli、O157などの志賀毒素産生性大腸菌）感染に続発した溶血性尿毒症症候群（HUS：hemolytic uremic syndrome）と診断できる。志賀毒素（ベロ毒素）は腸管から吸収され、腎糸球体などの血管内皮細胞を傷害する。傷害部位に血小板血栓が形成され（血栓性微小血管症）、血小板が消費されて減少する。狭くなった微小血管を赤血球が通過する際に機械的に破壊されて、破砕赤血球を伴う血管内溶血が起こる。腎の微小血管が閉塞すると急性腎障害となる。EHEC感染者のうち、HUSを発症するのは1～10％程度で、乳幼児や高齢者に多い。サルモネラ、カンピロバクターなど他の細菌性腸炎も血便をきたしうるが、この3徴を伴う点が決め手である。

設問への考え方

HUSで予想される検査値を、病態ごとに整理すればよい。 ・血管内溶血：Hb低下、間接ビリルビン上昇、LD上昇、AST上昇（赤血球内の酵素が漏出）、ハプトグロビン低下、網赤血球増加、末梢血の破砕赤血球。 ・血小板消費：血小板減少。 ・腎障害：尿素窒素・クレアチニン上昇、高カリウム血症、代謝性アシドーシス。 ・腸炎による漏出・体液貯留：低蛋白血症。 このうち「ハプトグロビン高値」だけが病態と逆方向であり、考えにくい所見である。

選択肢考察

  1. ×a.  血小板　2.5万

    志賀毒素で傷害された微小血管内に血小板血栓が形成され、血小板が消費されるため、血小板数は減少する。本例の出血斑はこれを反映している。HUSの診断基準では血小板15万/μL未満が目安とされ、2.5万/μLはHUSとして十分にありうる値である。したがって考えられる所見である。

  2. ×b.  尿素窒素　37 mg/dL

    腎の微小血管が血栓で閉塞して糸球体濾過量が低下し、無尿に至っているため、尿素窒素は上昇する（小児の基準はおおむね20 mg/dL未満）。下痢による脱水や、消化管出血に伴う蛋白の吸収も上昇に寄与しうる。考えられる所見である。

  3. ×c.  総蛋白　4.0 g/dL

    出血性腸炎では、傷ついた腸粘膜から血漿蛋白が漏れ出し（蛋白漏出）、さらに経口摂取の低下、無尿による体液貯留での希釈も加わって、総蛋白は低下しうる（小児の基準はおおむね6～8 g/dL）。本例の眼瞼・下腿の浮腫も、体液過剰と低蛋白血症の両方で説明できる。考えられる所見である。

  4. ×d.  総ビリルビン　3.6 mg/dL

    血管内溶血で壊れた赤血球のヘモグロビンからビリルビンが生じ、肝の処理能を上回るため、間接ビリルビン優位に総ビリルビンが上昇する。本例の眼球結膜の軽度黄染と一致する。考えられる所見である。

  5. ×e.  Hb　6.8 g/dL

    破砕赤血球を伴う溶血性貧血により、Hbは低下する。HUSの診断基準ではHb 10 g/dL未満が目安とされる。消化管出血も貧血を助長しうる。眼瞼結膜の貧血所見とも一致しており、考えられる所見である。

  6. ×f.  AST　356 IU/L

    ASTは肝臓だけでなく赤血球内にも多く含まれるため、血管内溶血で赤血球が壊れると血中に漏れ出して上昇する（ALTは赤血球内にはごく少ないため、溶血ではAST優位の上昇となる）。HUSでは微小血管障害による肝障害を伴うこともあり、その寄与も考えられる。考えられる所見である。

  7. ×g.  クレアチニン　2.1 mg/dL

    2歳児の血清クレアチニンの基準値はおおむね0.2～0.3 mg/dL程度で、成人よりずっと低い。2.1 mg/dLは基準の数倍に当たり、無尿を伴う急性腎障害を反映している。HUSの診断基準では、年齢・性別ごとの基準値の1.5倍以上が急性腎障害の目安とされる。考えられる所見である。

  8. ×h.  LD　4,033 IU/L（基準334～742）

    LD（乳酸脱水素酵素）は赤血球内に豊富に含まれ、血管内溶血で著明に上昇する。組織の虚血・障害（腎、腸管、肝など）による上昇も加わる。溶血の程度を反映する指標として、HUSの経過観察にも用いられる。考えられる所見である。

  9. ○i.  ハプトグロビン　246 mg/dL（基準38～179）

    ハプトグロビンは肝で作られる血漿蛋白で、血管内溶血で血中に放出された遊離ヘモグロビンと結合し、その複合体は肝などの網内系で速やかに除去される。そのため血管内溶血が起こると消費されて低下し、しばしば測定感度以下となる。HUSは破砕赤血球による血管内溶血が本態であり、ハプトグロビンが基準値を超えて高値となるのは病態と矛盾する。ハプトグロビンは急性期蛋白でもあり炎症で上昇しうるが、溶血が進行している状況では消費が上回る。したがって本例の所見として考えにくい。

溶血性尿毒症症候群（HUS）

・3徴：①溶血性貧血（破砕赤血球を伴う）、②血小板減少、③急性腎障害。 ・血栓性微小血管症（TMA：thrombotic microangiopathy）の一つで、同じ群に血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）がある。 ・分類： 　典型HUS（STEC-HUS）：志賀毒素産生性大腸菌（O157:H7が代表、O26・O111なども）による。小児のHUSの約90％を占める。 　非典型HUS（aHUS）：補体制御因子（H因子など）の異常による補体の過剰な活性化が原因。治療に抗C5モノクローナル抗体（エクリズマブなど）が用いられる。 　その他：肺炎球菌感染（ノイラミニダーゼによる）、薬剤、膠原病、造血幹細胞移植などに伴う二次性のもの。 ・経過：EHECは3～5日程度の潜伏期の後に腹痛・水様下痢で発症し、1～2日で血便となる。下痢の発症から1週間前後（5～13日程度）でHUSを発症することが多い。 ・合併症：急性脳症（痙攣・意識障害）は死亡の主因となり、ほかに腸管穿孔・腸重積、心筋障害、膵炎などがある。

治療

・支持療法が中心：輸液・水分電解質管理、高血圧の管理、必要に応じ赤血球輸血。 ・乏尿・無尿、高度の溢水、高カリウム血症、アシドーシスが改善しない場合は透析（腹膜透析・血液透析）を行う。 ・血小板輸血は血栓形成を助長するおそれがあるため、出血時や侵襲的処置時など必要な場合に限る。 ・止痢薬（腸管運動抑制薬）は毒素の排出を遅らせ、HUSのリスクを高めるおそれがあるため避ける。 ・EHEC腸炎への抗菌薬投与の是非は議論が分かれている。 ・EHEC感染症は感染症法の三類感染症で、診断した医師は直ちに届け出る。

溶血の検査所見の整理

・血管内溶血：ハプトグロビン低下、LD上昇、間接ビリルビン上昇、ヘモグロビン血症・ヘモグロビン尿、破砕赤血球（HUS、TTP、機械弁、発作性夜間ヘモグロビン尿症など）。 ・血管外溶血（脾などで壊される）：LD・間接ビリルビン上昇、網赤血球増加、脾腫。ハプトグロビンも低下することが多い（遺伝性球状赤血球症、自己免疫性溶血性貧血など）。 ・ハプトグロビン高値は、炎症（急性期蛋白として上昇）やネフローゼ症候群などでみられ、溶血の進行中とは合わない。

POINT

・血便を伴う下痢の数日後に、溶血性貧血＋血小板減少＋急性腎障害 → 腸管出血性大腸菌（O157など）によるHUS。 ・血管内溶血ではハプトグロビンは消費されて低下する（高値は溶血と矛盾）。 ・HUSでは破砕赤血球、LD上昇、間接ビリルビン上昇、AST上昇がみられる。 ・腎障害でBUN・クレアチニン上昇。小児のクレアチニン基準値は低い（2歳でおおむね0.2～0.3 mg/dL）ことに注意。 ・治療は支持療法と透析。止痢薬は禁忌的、血小板輸血は慎重に。 ・死亡の主因は急性脳症。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。