増やし続けたL-dopaの代償―Parkinson病治療中の幻覚と躁状態にどう向き合うか
第104回医師国家試験 D問題 第59問
国試問題にチャレンジ
58歳の男性。言動を心配した妻に伴われて来院した。50歳時に手指振戦が出現しParkinson病と診断されてL-dopaによる治療が開始された。56歳時には，身体の硬さが気になってL-dopaの増量を医師に懇願し，どんどん増量された。1年前ころから，「自分が心で考えていることをテレビに出ている人が察知している」と思いはじめ，被害的な内容の幻聴が聞こえ出した。会社は休みがちとなって自ら退職したが，気分は高揚してパソコンにかじりつき，昼夜逆転の生活になった。インターネットに没頭して高額の物を購入する。性的欲求が亢進して妻に迫るようになり，拒まれると怒り出す。 対応として適切なのはどれか。
- a.抗不安薬を投与する。
- b.抗てんかん薬を投与する。
- c.抗コリン薬を大量投与する。
- d.非定型抗精神病薬を投与する。
- e.L-dopaの投与を直ちに全量中止する。
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
Parkinson病の治療中にL-dopaなどを増量したあと、幻覚・妄想、躁状態、買いあさりや性欲亢進が出現した場合は、ドパミン補充による薬剤性の精神症状（衝動制御障害やドパミン調節異常症候群を含む）を考えます。対応は、身体的誘因を確認したうえで抗コリン薬など精神症状を起こしやすい薬から減量・中止し、L-dopaは最後に必要最小量まで漸減します。改善しなければ、錐体外路症状を起こしにくい非定型抗精神病薬（クエチアピン、クロザピン）を用います。抗Parkinson病薬の急激な全量中止は悪性症候群を招き、抗コリン薬や定型抗精神病薬は症状を悪化させるため避けます。ドパミン系の「足りない」と「多すぎる」のバランスを理解することは、神経疾患と精神疾患の両方の診療に役立つ視点です。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
58歳男性。50歳で手指振戦を初発症状としてParkinson病と診断され、L-dopa（レボドパ）で治療されている。 1. 薬物使用の経過：56歳ころから、身体の硬さ（筋強剛）を気にして本人がL-dopaの増量を強く求め、そのたびに増量された。症状に見合う量を超えて本人がドパミン補充療法を求め続ける状態は、ドパミン調節異常症候群（DDS）と呼ばれる病態を思わせる。 2. 精神病症状（1年前から）：「自分の心の中で考えていることをテレビに出ている人が察知している」という確信（自分の考えが他人に知られているという考想察知・考想伝播様の体験）と、被害的な内容の幻聴が出現している。 3. 躁状態・行動の異常：気分の高揚、パソコンへの没頭と昼夜逆転（睡眠の減少）、インターネットでの高額な買い物（買いあさり）、性欲の亢進とそれを拒まれた際の易怒性がみられる。病的な買い物や性欲亢進は、ドパミン補充療法に伴う衝動制御障害として知られる症状でもある。
診断へのプロセス
Parkinson病の治療中、L-dopaが大量に増量された後に、幻覚・妄想と躁状態・衝動制御の障害が出現している。発症年齢や経過からは、統合失調症や双極性障害が新たに発症したと考えるより、抗Parkinson病薬、とくにドパミンを過剰に補充したことによる薬剤性の精神症状と考えるのが自然である。L-dopaなどのドパミン補充により、中脳辺縁系のドパミン神経伝達が過剰になることが、幻覚・妄想や躁状態、衝動制御の障害の背景にあると考えられている。
設問の考え方
Parkinson病治療中の精神症状への対応の原則は、①感染症・脱水などの身体的な誘因の除去、②症状を悪化させやすい抗Parkinson病薬から順に減量・中止（抗コリン薬→アマンタジン→MAO-B阻害薬→ドパミンアゴニスト→COMT阻害薬の順が目安。L-dopaは最後に必要最小量まで減らす）、③それでも改善しない、あるいは運動症状の悪化で減量が難しい場合に、錐体外路症状を起こしにくい非定型抗精神病薬（クエチアピン、クロザピンなど）やコリンエステラーゼ阻害薬を追加する、という段階を踏む。 本例ではL-dopaが主体であり、症状が1年にわたり持続し社会生活も破綻しているため、L-dopaを慎重に漸減しつつ、非定型抗精神病薬で精神症状を抑えることが現実的な対応である。一方で、L-dopaの急激な全量中止は悪性症候群を誘発する危険があり、禁忌的な対応である。選択肢の中では非定型抗精神病薬の投与が適切である。
選択肢考察
- ×a. 抗不安薬を投与する。
ベンゾジアゼピン系などの抗不安薬には、不安の軽減や鎮静の作用はあるものの、ドパミン過剰を背景とする幻覚・妄想や躁状態を改善する作用はない。高齢のParkinson病患者では、ふらつきによる転倒、せん妄、日中の過鎮静を招き、かえって状態を悪化させることもある。本例の精神症状の根本的な対応にはならない。
- ×b. 抗てんかん薬を投与する。
抗てんかん薬のうちバルプロ酸やカルバマゼピンは、双極性障害の躁状態に気分安定薬として用いられることがある。しかし本例は薬剤性の精神症状であり、とくに幻覚・妄想に対する効果は期待しにくく、第一選択とはならない。バルプロ酸はパーキンソニズム（薬剤性の振戦など）を起こすことがある点でも、Parkinson病患者には用いにくい。
- ×c. 抗コリン薬を大量投与する。
トリヘキシフェニジルなどの抗コリン薬は、Parkinson病でドパミン不足により相対的に優位となったアセチルコリン系の働きを抑える薬で、主に振戦に効果がある。しかし抗コリン薬自体が幻覚・妄想やせん妄、認知機能低下を起こしやすく、Parkinson病の精神症状を悪化させる代表的な薬剤である。精神症状が出現した場合には真っ先に減量・中止を考える薬であり、大量投与は明らかに誤りである。
- ○d. 非定型抗精神病薬を投与する。
非定型（第2世代）抗精神病薬は、ドパミンD2受容体遮断に加えてセロトニン5-HT2A受容体遮断作用をもち、従来の定型抗精神病薬（ハロペリドールなど）に比べて錐体外路症状を起こしにくい。そのため、Parkinson病の運動症状をなるべく悪化させずに幻覚・妄想や興奮・躁状態を抑える目的で用いられる。なかでもD2受容体への結合が弱いクエチアピン（糖尿病患者には禁忌）やクロザピン（無顆粒球症のリスクがあり厳重な血液モニタリングが必要）が推奨される。一方、リスペリドンなどD2遮断作用の強い薬剤は運動症状を悪化させやすく、使用は慎重であるべきである。本例では、原因となっているL-dopaを漸減して必要最小量に調整しつつ、非定型抗精神病薬で精神症状をコントロールするのが適切な対応である。
- ×e. L-dopaの投与を直ちに全量中止する。
精神症状の原因はL-dopaの過剰投与と考えられるため、減量は必要である。しかし大量に投与されているL-dopaを急に全量中止すると、高熱、高度の筋強剛、意識障害、自律神経症状（頻脈、発汗、血圧変動）、血清CK上昇などを呈する悪性症候群（Parkinson病ではパーキンソニズム高熱症候群とも呼ばれる）を誘発するおそれがあり、生命に関わる。また、運動症状が急激に悪化して無動・嚥下障害に陥る危険もある。L-dopaは運動症状を観察しながら段階的に減量すべきであり、「直ちに全量中止」は不適切である。かつてL-dopaを一時的に中止して感受性の回復を図る休薬（drug holiday）が試みられたこともあったが、悪性症候群などの危険から現在は推奨されていない。
Parkinson病治療薬による精神症状
・幻覚（とくに人や小動物が見える幻視）、妄想（被害妄想、嫉妬妄想など）、せん妄、躁状態などがみられる。背景として、病気そのものの進行（認知機能低下を伴う例、Lewy小体病理の皮質への拡大）と、ドパミン補充療法の影響の両方が関わる。 ・誘発しやすい薬剤：抗コリン薬、アマンタジン、MAO-B阻害薬（セレギリンなど）、ドパミンアゴニスト、COMT阻害薬（エンタカポン）、L-dopa。L-dopaは他剤に比べて精神症状を起こしにくく、運動症状の改善効果も最も大きいため、減量は最後に行う。
衝動制御障害とドパミン調節異常症候群
・衝動制御障害：病的賭博、買いあさり、性欲亢進、過食など。ドパミンアゴニストで起こりやすいが、L-dopaでもみられる。 ・ドパミン調節異常症候群（DDS）：運動症状の改善に必要な量を超えて、患者自身がL-dopaなどの抗Parkinson病薬を強く求めて過量に服用する状態。気分の高揚、衝動制御障害、無目的な反復行動（punding）、精神病症状を伴うことがある。本例の「増量を懇願し、どんどん増量された」経過はこれに合致する。
対応の手順
1. 身体的誘因（感染症、脱水、電解質異常など）と、新たに追加された薬剤を確認する。 2. 抗Parkinson病薬を、精神症状を起こしやすい順（抗コリン薬→アマンタジン→MAO-B阻害薬→ドパミンアゴニスト→COMT阻害薬）に減量・中止し、L-dopaは最後に必要最小量へ調整する。急な中止は避ける。 3. 改善しなければ、非定型抗精神病薬（クエチアピン、クロザピン）や、認知機能障害を伴う例ではコリンエステラーゼ阻害薬（ドネペジルなど）を用いる。 4. 定型抗精神病薬（ハロペリドールなど）や、ドパミン遮断作用をもつ制吐薬（メトクロプラミドなど）は運動症状を悪化させるため避ける。
悪性症候群
・抗精神病薬の投与開始・増量時のほか、抗Parkinson病薬の急な減量・中止でも起こる。 ・症状：38℃以上の高熱、筋強剛、意識障害、自律神経症状（頻脈、発汗、血圧変動、流涎）、嚥下障害。検査では血清CK上昇、白血球増加、ミオグロビン尿がみられ、横紋筋融解による急性腎障害をきたしうる。 ・治療：抗精神病薬が原因なら中止し、抗Parkinson病薬の中止が原因なら再開する。輸液による水分補給と全身冷却を行い、筋強剛にはダントロレンを投与する。ブロモクリプチンなどのドパミン作動薬が用いられることもある。
POINT
・Parkinson病治療中、L-dopaなどの増量後に幻覚・妄想、躁状態、買いあさり・性欲亢進などが出現したら、ドパミン補充による薬剤性精神症状（衝動制御障害、ドパミン調節異常症候群を含む）を考える。 ・対応は、抗コリン薬など精神症状を起こしやすい薬から減量・中止し、L-dopaは最後に漸減する。改善しなければ錐体外路症状の少ない非定型抗精神病薬（クエチアピン、クロザピン）を用いる。 ・抗コリン薬はParkinson病の精神症状を悪化させるため、増量は禁物である。 ・抗Parkinson病薬の急激な全量中止は悪性症候群を誘発するので避ける。 ・定型抗精神病薬はParkinson病の運動症状を悪化させるので避ける。