レニンもアルドステロンも低いのに低カリウム―答えは「お薬手帳」の中にある
第104回医師国家試験 D問題 第35問
国試問題にチャレンジ
53歳の女性。四肢の脱力を主訴に来院した。1週前から全身の脱力感と後頭部痛とを自覚し，本日階段の昇降が困難となった。脈拍68/分，整。血圧178/94 mmHg。眼瞼結膜に貧血を認めない。眼球結膜に黄染を認めない。筋萎縮を認めない。徒手筋力テストは両側上下肢ともに3（fair）程度である。血液生化学所見：空腹時血糖98 mg/dL，総蛋白7.6 g/dL，尿素窒素12 mg/dL，クレアチニン0.7 mg/dL，Na 141 mEq/L，K 1.9 mEq/L，Cl 98 mEq/L，Ca 8.6 mg/dL，P 4.3 mg/dL。CRP 0.1 mg/dL。動脈血ガス分析（自発呼吸，room air）：pH 7.47，PaO2 98 Torr，PaCO2 45 Torr，HCO3－ 32 mEq/L。安静臥位での血漿レニン活性〈PRA〉0.1 ng未満/mL/時間（基準1.2～2.5），アルドステロン2 ng/dL（基準5～10）。 問診で最も重要なのはどれか。
- a.「ご家族にも同様の症状の方がいますか」
- b.「過去に同じ症状の経験がありますか」
- c.「最近飲み始めた薬はありますか」
- d.「最近体重が減りましたか」
- e.「お酒は飲まれますか」
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
高血圧・低カリウム血症・代謝性アルカローシスの組み合わせはミネラロコルチコイド作用の過剰を示し、レニンとアルドステロンの組み合わせで原因を分類します。レニン・アルドステロンがともに低値なら偽性アルドステロン症であり、その最多の原因は甘草（グリチルリチン）で、11β-HSD2の阻害によりコルチゾールがミネラロコルチコイド受容体を刺激して発症します。中高年で短期間に発症した場合は遺伝性疾患より薬剤性を優先し、漢方薬・市販薬・健康食品を含めた服薬歴の確認が最も重要です。治療は原因薬の中止とカリウム補充で、スピロノラクトンも有効ですが、ENaCの異常によるLiddle症候群には効かない点も区別しておきましょう。検査値から病態を絞り込み、それを問診で裏づけるという流れは、日常診療で薬剤性疾患を見逃さないための基本となります。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・53歳女性。1週間前からの全身脱力感と後頭部痛、本日は階段昇降が困難になった。徒手筋力テスト（MMT）は四肢とも3（重力に抗して動かせるが抵抗には負ける程度）で、筋萎縮はない。 ・血圧178/94 mmHgと高血圧（後頭部痛は高血圧に伴う症状と考えられる）。 ・K 1.9 mEq/Lと高度の低カリウム血症。四肢の筋力低下は低カリウム血症による筋の興奮性低下（低カリウム性ミオパチー）で説明できる。 ・動脈血ガス：pH 7.47、HCO3－ 32 mEq/Lで代謝性アルカローシス。PaCO2 45 Torrは呼吸性代償（HCO3－の上昇1 mEq/Lあたり PaCO2 約0.7 Torr上昇）として妥当な範囲である。 ・血糖、腎機能（クレアチニン0.7 mg/dL）、Ca は正常。CRP 陰性で炎症はない。 ・血漿レニン活性（PRA）0.1 ng/mL/時間未満と著明に低値、アルドステロン2 ng/dLも低値。
診断に至る考え方
「高血圧＋低カリウム血症＋代謝性アルカローシス」は、腎の集合管にあるミネラロコルチコイド受容体（MR）を介した作用が過剰であることを示す。このとき、レニンとアルドステロンの組み合わせで原因を分類する。 ・レニン高値・アルドステロン高値：腎血管性高血圧、レニン産生腫瘍、悪性高血圧など（二次性アルドステロン症） ・レニン低値・アルドステロン高値：原発性アルドステロン症 ・レニン低値・アルドステロン低値：アルドステロン以外の要因で MR（またはその下流）が刺激されている状態＝偽性アルドステロン症（広義にはミネラロコルチコイド過剰症候群） 本例はレニン・アルドステロンともに低値であり、偽性アルドステロン症のパターンである。体液量が増えて血圧が上がるため、レニン、ひいてはアルドステロンが二次的に抑制されている。 偽性アルドステロン症の原因には、①甘草（主成分グリチルリチン）を含む漢方薬・薬剤・食品の摂取、②Cushing 症候群（過剰なコルチゾールによる MR 刺激）、③デオキシコルチコステロン（DOC）産生腫瘍、④先天性副腎皮質過形成（11β-水酸化酵素欠損症、17α-水酸化酵素欠損症）、⑤Liddle 症候群、見かけのミネラロコルチコイド過剰症候群（AME）などの遺伝性疾患がある。 中高年で1週間という短い経過で発症していることから、遺伝性疾患よりも後天的な原因、特に頻度が最も高い甘草・グリチルリチン製剤によるものをまず考える。これは問診だけで手がかりが得られ、原因薬を中止すれば改善する。したがって、最近飲み始めた薬（漢方薬、市販薬、健康食品を含む）を確認することが最も重要である。
選択肢考察
- ×a. 「ご家族にも同様の症状の方がいますか」
Liddle 症候群（集合管上皮型Naチャネル ENaC の機能獲得変異、常染色体顕性遺伝）や AME 症候群（11β-水酸化ステロイド脱水素酵素2型の欠損、常染色体潜性遺伝）などの遺伝性疾患も、低レニン・低アルドステロンの高血圧・低カリウム血症をきたすため、家族歴は参考にはなる。しかしこれらは通常、小児期～若年期に高血圧で発見されることが多い。53歳で急に症状が出現した本例では可能性が低く、まず後天的な原因（薬剤）を確認すべきである。
- ×b. 「過去に同じ症状の経験がありますか」
発作性の脱力を繰り返す疾患として低カリウム性周期性四肢麻痺（家族性、甲状腺中毒性など）があり、その場合は既往の確認が重要になる。しかし周期性四肢麻痺は細胞内へのKの移動によるもので、高血圧やレニン・アルドステロンの異常は伴わない。本例は持続的なミネラロコルチコイド作用過剰が示唆され、既往の有無は原因の特定に直結しない。
- ○c. 「最近飲み始めた薬はありますか」
偽性アルドステロン症の原因として最も多いのは、甘草を含む漢方薬（芍薬甘草湯、小柴胡湯、葛根湯など多くの処方に含まれる）や、グリチルリチン製剤（肝疾患やアレルギー疾患に用いられる注射薬・内服薬）である。グリチルリチンの代謝物（グリチルレチン酸）は腎集合管の11β-水酸化ステロイド脱水素酵素2型（11β-HSD2）を阻害する。通常この酵素はコルチゾールを MR に結合しないコルチゾンに変換して MR を守っているが、阻害されると大量のコルチゾールが MR を刺激し、Na貯留（高血圧）、K・H＋の排泄増加（低カリウム血症、代謝性アルカローシス）を起こす。レニン・アルドステロンは二次的に抑制される。医療機関の処方薬だけでなく市販薬、健康食品、甘草を含む菓子類の摂取まで確認し、原因であれば中止することで改善が期待できるため、最も重要な問診である。
- ×d. 「最近体重が減りましたか」
体重減少は、摂食障害（自己誘発性嘔吐や下剤・利尿薬の乱用）や悪性腫瘍（異所性ACTH産生腫瘍など）の手がかりとなる。しかし、嘔吐・下剤乱用などによる低カリウム血症では循環血漿量が減少するため、レニン・アルドステロンはともに上昇し、血圧はむしろ低めとなる。本例の高血圧・低レニン・低アルドステロンとは合わず、優先度は低い。
- ×e. 「お酒は飲まれますか」
慢性的な大量飲酒では、摂取不足や低マグネシウム血症に伴う腎からのK喪失によって低カリウム血症をきたしたり、アルコール性ミオパチーによって筋力低下を生じたりすることがある。しかし、飲酒はレニン・アルドステロンがともに抑制された高血圧・低カリウム血症・代謝性アルカローシスという本例の病態を直接説明するものではなく、薬剤歴より優先される問診ではない。
低カリウム血症＋高血圧の鑑別（レニン・アルドステロンによる整理）
・レニン↑・アルドステロン↑：腎血管性高血圧、悪性高血圧、レニン産生腫瘍 ・レニン↓・アルドステロン↑：原発性アルドステロン症 ・レニン↓・アルドステロン↓：甘草・グリチルリチン、Cushing 症候群、DOC 産生腫瘍、先天性副腎皮質過形成（11β-水酸化酵素欠損症、17α-水酸化酵素欠損症）、Liddle 症候群、AME 症候群 なお、正常血圧～低血圧の低カリウム血症（レニン↑・アルドステロン↑）では、嘔吐、下痢、下剤・利尿薬の使用、Bartter 症候群、Gitelman 症候群などを考える。
偽性アルドステロン症（甘草・グリチルリチンによるもの）
・機序：11β-HSD2 の阻害 → コルチゾールが MR を刺激 → 集合管での Na 再吸収亢進と K・H＋分泌亢進。 ・症状：高血圧、浮腫、低カリウム血症による脱力・四肢麻痺・筋痛、重症例では横紋筋融解症（CK上昇、ミオグロビン尿）や不整脈。 ・検査：低カリウム血症、代謝性アルカローシス、PRA 低値、アルドステロン低値。 ・リスク：高齢者、女性、甘草を含む漢方薬の併用（複数処方で甘草の総量が増える）、利尿薬（ループ・サイアザイド）の併用など。甘草の量が少なくても発症しうる。 ・治療：原因薬剤の中止、カリウムの補充。MR 拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノン）は MR を遮断して有効である。回復には数週間を要することがある。
Liddle 症候群との違い
Liddle 症候群は MR より下流の ENaC 自体が過剰に働く疾患であるため、MR 拮抗薬（スピロノラクトン）は無効で、ENaC を直接阻害するトリアムテレンやアミロライドが有効である。一方、甘草による偽性アルドステロン症は MR を介するため、スピロノラクトンが有効である。
低カリウム血症の症状
骨格筋：脱力、四肢麻痺、横紋筋融解。平滑筋：便秘、麻痺性イレウス。心筋：心電図で T 波平低化、U 波出現、ST 低下、不整脈。腎：尿濃縮力低下による多尿（腎性尿崩症）。
POINT
・高血圧＋低カリウム血症＋代謝性アルカローシス → ミネラロコルチコイド作用過剰を考え、レニンとアルドステロンで分類する。 ・レニン低値かつアルドステロン低値 → 偽性アルドステロン症。 ・偽性アルドステロン症の原因で最多は甘草（グリチルリチン）で、漢方薬・グリチルリチン製剤・健康食品を含めた服薬歴の確認が最重要。 ・機序は11β-HSD2阻害によるコルチゾールの MR 刺激。治療は原因薬の中止、K補充、スピロノラクトン。 ・中高年発症なら Liddle 症候群などの遺伝性疾患は考えにくい。