芽球から好中球まで「全員集合」―好塩基球増多が告げる慢性骨髄性白血病の正体

所見の整理

・53歳男性。無症状で、健康診断の白血球増多を契機に受診した。発熱など感染を示す症状はなく、肝脾腫も触知しない。 ・白血球18,500/μLと増加している。 ・白血球分画に、本来は骨髄の中にしか存在しない未熟な顆粒球（骨髄芽球2%、前骨髄球2%、骨髄球5%、後骨髄球7%）が出現している。芽球から成熟好中球まで、あらゆる成熟段階の細胞がそろって見られる。 ・好酸球8%（約1,500/μL）、好塩基球7%（約1,300/μL）と、好酸球・好塩基球の増加を伴う。特に好塩基球の増加は目立つ所見である。 ・Hb 12.8 g/dLと貧血は軽度で、血小板35万/μLは基準範囲上限付近に保たれている。 ・高血圧治療歴と1日20本×30年の喫煙歴がある。

診断へのプロセス

白血球増多をみたら、まず「どの細胞が増えているか」と「未熟な細胞が出ているか」を確認する。 ・感染症、喫煙、ステロイドなどの薬物、ストレスなどによる反応性の白血球増多では、増えるのは主に成熟好中球（桿状核を含む）であり、骨髄芽球が出現することはほとんどない。重症感染症で骨髄球などが出る類白血病反応でも、好塩基球の増加は伴わない。 ・急性白血病では芽球が大量に出現し、成熟段階の途中の細胞が抜け落ちる「白血病裂孔」がみられる。また正常造血が抑えられて貧血や血小板減少を伴うことが多い。 ・本症例のように、芽球から成熟好中球まで各段階の顆粒球が連続して増加し（白血病裂孔がない）、好塩基球・好酸球増加を伴い、無症状で偶然発見されるという経過は、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia：CML）の慢性期に典型的である。

設問の考え方

CMLは、造血幹細胞で9番染色体と22番染色体の間に相互転座t(9;22)(q34;q11)が起こり、短くなった22番染色体（フィラデルフィア〈Ph〉染色体）上にBCR-ABL1融合遺伝子が生じることで発症する。この融合遺伝子がつくるBCR-ABL1蛋白は常に活性化したチロシンキナーゼで、造血細胞の増殖を止めどなく促す。したがって白血球増多の原因は後天的な遺伝子異常である。

慢性骨髄性白血病（CML）の概要

骨髄増殖性腫瘍の一つで、造血幹細胞のBCR-ABL1融合遺伝子による腫瘍性疾患である。中高年に多く、放射線被曝が危険因子として知られる。約半数は無症状のまま健康診断などの白血球増多で見つかる。

病期

・慢性期：白血球増多（各成熟段階の顆粒球）、好塩基球・好酸球増多、血小板増多を伴うことも多い。脾腫が主要な身体所見だが、本症例のように触れないこともある。 ・移行期（進行期）：芽球や好塩基球がさらに増え、治療抵抗性となる。 ・急性転化期：芽球が20%以上（WHO分類）となり急性白血病と同様の状態になる。骨髄性のほか、リンパ性に転化することもある。

検査所見

・末梢血：白血球増多、骨髄芽球〜成熟好中球の連続した出現（白血病裂孔なし）、好塩基球・好酸球増多。 ・好中球アルカリホスファターゼ（NAP）スコア：低下（類白血病反応や真性多血症では上昇し、鑑別に役立つ）。 ・血清ビタミンB12、LDH、尿酸の上昇。 ・骨髄：著明な過形成、M/E比（顆粒球系／赤芽球系の比）の上昇。 ・染色体：Ph染色体［t(9;22)(q34;q11)］。遺伝子：BCR-ABL1融合遺伝子（major BCR型、p210蛋白）。

治療

・BCR-ABL1チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）：イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブなど。慢性期の多くの患者で長期生存が得られ、予後は大きく改善した。 ・効果は血液学的反応、染色体検査による細胞遺伝学的反応、定量PCRによるBCR-ABL1遺伝子量で評価する（分子遺伝学的反応）。 ・ABL1のT315I変異など耐性例にはポナチニブやアシミニブが用いられる。 ・TKI抵抗性例や急性転化例では同種造血幹細胞移植を検討する。 ・深い分子遺伝学的奏効が長く続く患者では、TKIの中止を試みることもある。

Ph染色体の意義

Ph染色体はCMLのほぼ全例にみられるが、成人の急性リンパ性白血病（ALL）の20〜30%程度にもみられ、この場合はminor BCR型（p190蛋白）が多い。

反応性白血球増多との比較

感染症、喫煙、ステロイド、ストレス、妊娠などによる白血球増多は、成熟好中球が主体で、未熟な顆粒球はほとんどみられず、NAPスコアは正常〜上昇する。