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かゆみは胆管からのSOS―中年女性の胆汁うっ滞と抗ミトコンドリア抗体

第103回医師国家試験 I問題 第77問

国試問題にチャレンジ

第103回 I問題 第77問

56歳の女性。皮膚瘙痒感を主訴に来院した。3年前の健康診断で肝機能異常を指摘されたが放置していた。輸血歴はない。服薬歴に特記すべきことはない。飲酒は機会飲酒。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球340万，Hb 11.6g/dL，血小板14万。血液生化学所見： 総蛋白7.7g/dL，アルブミン4.2g/dL，総ビリルビン1.8mg/dL，AST 56IU/L，ALT 65IU/L，ALP 935IU/L（基準115～359），γ-GTP 616IU/L （基準8～50）。免疫学所見：HBs抗原陰性，HCV抗体陰性。肝生検組織のH-E染色標本を別に示す。 　診断に最も有用なのはどれか。

第103回 I問題 第77問の問題画像
  1. a.抗核抗体
  2. b.抗DNA抗体
  3. c.抗RNP抗体
  4. d.抗平滑筋抗体
  5. e.抗ミトコンドリア抗体
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は皮膚のかゆみをきっかけに見つかった慢性肝障害の原因を突き止め、診断に最も役立つ自己抗体を選ぶ問題だ。注目してほしいのは、肝機能異常の「パターン」と肝生検の「どこが壊れているか」の2点。まず血液検査をどう読むかな。
医学生医学生
ASTとALTは少し高いくらいなのに、ALPとγ-GTPがかなり上がっています。胆道系酵素が優位ですね。
ドクタードクター
そう、肝細胞が壊れる型ではなく胆汁うっ滞型の肝障害だ。かゆみも胆汁うっ滞でよくみられる症状で、黄疸より先に出ることが多い。原因として何を除外できているかも確認しよう。
医学生医学生
ウイルスマーカーが陰性で、飲酒は機会飲酒、薬も飲んでいないので、ウイルス性、アルコール性、薬物性は考えにくいです。
ドクタードクター
その通り。中年女性で、よくある原因が否定された慢性の胆汁うっ滞型肝障害。ここで自己免疫性の胆汁うっ滞性肝疾患が浮かんでくる。
医学生医学生
閉塞性黄疸、たとえば胆石や膵頭部癌はどうでしょうか。消化器内科の実習ではまずエコーで胆管拡張を見ると教わりました。
ドクタードクター
いい視点だね。実際には画像で肝外胆管の閉塞がないことを確かめるのが大切だ。この問題では、肝生検が答えを教えてくれる。H-E染色では、門脈域の小葉間胆管のまわりにリンパ球を主体とする炎症細胞が集まり、胆管上皮が傷つけられ壊されている。これを慢性非化膿性破壊性胆管炎と呼ぶ。
医学生医学生
病理の講義で出てきた言葉です。原発性胆汁性胆管炎、昔の原発性胆汁性肝硬変に特徴的な所見でしたね。
ドクタードクター
よく覚えているね。診断時に肝硬変まで進んでいない人が大多数なので、今は「胆管炎」と呼ぶようになった。略称はどちらもPBCだ。では、PBCの診断に最も有用な自己抗体は？
医学生医学生
抗ミトコンドリア抗体です。
ドクタードクター
正解。PBCの約9割以上で陽性になり、ほかの疾患では陽性になりにくい。主な対応抗原はミトコンドリア内膜にあるピルビン酸脱水素酵素複合体のE2成分で、これに対する抗M2抗体は特異性がさらに高い。胆道系酵素の上昇、抗ミトコンドリア抗体陽性、そして今回の組織像がそろえばPBCと診断できる。
医学生医学生
抗核抗体もPBCで陽性になることがあると聞いたので、少し迷いました。
ドクタードクター
実際、PBCでは抗gp210抗体や抗セントロメア抗体といった抗核抗体が陽性になることがあって、抗gp210抗体は肝不全型への進行と関連するといわれる。ただ抗核抗体全体としては膠原病や自己免疫性肝炎、健常者でも陽性になり得るから、診断の決め手にはならない。
医学生医学生
抗平滑筋抗体は自己免疫性肝炎のマーカーでしたよね。同じ中年女性の病気なので紛らわしいです。
ドクタードクター
ここはしっかり区別しよう。自己免疫性肝炎はASTとALTが優位に上がる肝細胞障害型で、IgGが高く、組織では形質細胞浸潤とインターフェイス肝炎が特徴。治療はステロイドだ。PBCは胆汁うっ滞型でIgMが高く、胆管が壊れる。治療の第一選択はウルソデオキシコール酸になる。
医学生医学生
抗DNA抗体と抗RNP抗体は膠原病の抗体ですね。抗dsDNA抗体はSLE、抗U1-RNP抗体は混合性結合組織病で、今回は関節痛や皮疹、Raynaud現象のような所見がないので外れると考えました。
ドクタードクター
その通り。胆汁うっ滞型肝障害の診断には役立たない。ただ、PBCは自己免疫疾患を合併しやすいことも覚えておこう。Sjögren症候群、橋本病、関節リウマチ、それに限局皮膚硬化型の全身性強皮症などだ。
医学生医学生
PBCと似た胆汁うっ滞の病気に原発性硬化性胆管炎もありましたよね。
ドクタードクター
そうだね。原発性硬化性胆管炎は若年から中年の男性に多く、潰瘍性大腸炎を合併しやすい。胆管像で数珠状の狭窄と拡張がみられ、組織では胆管のまわりがタマネギの皮のように線維化する。特異的な自己抗体はなく、抗ミトコンドリア抗体は通常陰性だ。臨床では胆管癌の合併にも注意が要る。
医学生医学生
PBCが進むと、かゆみ以外にどんな問題が出てきますか。
ドクタードクター
黄疸、脂溶性ビタミンの吸収障害、骨粗鬆症、高コレステロール血症による眼瞼黄色腫などだ。肝硬変に至る前から食道静脈瘤が出ることもあるので油断できない。かゆみにはコレスチラミンやナルフラフィンを使い、肝不全に進めば肝移植も検討する。健診の軽い肝機能異常を放置せず、ALPとγ-GTPが優位なら一度PBCを思い浮かべる習慣をつけておこう。

まとめ

中年女性に皮膚瘙痒感とALP・γ-GTP優位の胆汁うっ滞型肝障害がみられ、ウイルス・アルコール・薬物が否定されれば、原発性胆汁性胆管炎（PBC、旧称：原発性胆汁性肝硬変）を疑います。肝生検では小葉間胆管が炎症細胞に囲まれて破壊される慢性非化膿性破壊性胆管炎が特徴で、診断に最も有用な血清検査は約9割以上で陽性となる抗ミトコンドリア抗体（特に抗M2抗体）です。肝細胞障害型でIgG高値、抗核抗体・抗平滑筋抗体陽性なら自己免疫性肝炎、若年男性で潰瘍性大腸炎を伴い数珠状の胆管像なら原発性硬化性胆管炎と鑑別します。PBCの治療の第一選択はウルソデオキシコール酸で、Sjögren症候群などの自己免疫疾患の合併にも注意が必要です。肝障害の「パターン」と自己抗体を組み合わせて考える姿勢は、自己免疫性肝疾患の鑑別全般に役立ちます。

解答・解説

正解はeです

所見の整理

・56歳（中年）女性、主訴は皮膚瘙痒感。胆汁うっ滞では胆汁酸などが体内に貯留して強いかゆみが生じ、黄疸より先に出現することが多い。 ・3年前から肝機能異常を指摘されており、慢性の経過である。 ・肝障害の主な原因の除外：輸血歴なし、特記すべき服薬歴なし（薬物性肝障害は考えにくい）、機会飲酒のみ（アルコール性肝障害は考えにくい）、HBs抗原陰性・HCV抗体陰性（B型・C型ウイルス肝炎は否定的）。 ・肝機能検査のパターン：AST 56IU/L、ALT 65IU/Lと肝細胞障害を示す酵素は軽度上昇にとどまるのに対し、胆道系酵素のALP 935IU/L（基準上限の約2.6倍）、γ-GTP 616IU/L（基準上限の10倍以上）が著明に高い。これは肝細胞障害型ではなく胆汁うっ滞型の肝障害である。総ビリルビンは1.8mg/dLと軽度上昇にとどまる。 ・アルブミン4.2g/dLと合成能は保たれ、肝脾腫もなく、進行した肝硬変の段階ではない。血小板14万は正常下限程度である。 ・肝生検（H-E染色）：門脈域の小葉間胆管の周囲にリンパ球を主体とする炎症細胞が浸潤し、胆管上皮が障害・破壊されている像（慢性非化膿性破壊性胆管炎：CNSDC）が示されている。

診断へのプロセス

中年女性の、自覚症状として瘙痒感を伴う慢性の胆汁うっ滞型肝障害で、ウイルス・アルコール・薬物といった一般的な原因が否定される。この組み合わせでは自己免疫性の胆汁うっ滞性肝疾患、特に原発性胆汁性胆管炎（PBC：かつての原発性胆汁性肝硬変）が最も疑われる。肝生検でPBCに特徴的な慢性非化膿性破壊性胆管炎がみられることから、PBCと考えられる。鑑別として原発性硬化性胆管炎（PSC）が挙がるが、PSCは若年〜中年の男性に多く、潰瘍性大腸炎を合併しやすく、胆管像で数珠状の狭窄・拡張、組織では胆管周囲の同心円状（タマネギの皮様）線維化を示す点で異なる。

設問への考え方

PBCの診断に最も有用な血清学的検査は抗ミトコンドリア抗体（AMA）である。PBC患者の約90％以上で陽性となり、他疾患での陽性率は低く、感度・特異度ともに優れる。胆道系酵素の上昇、AMA陽性、組織所見（CNSDC）がそろえばPBCと診断できる。

選択肢考察

  1. ×a.  抗核抗体

    抗核抗体（ANA）は細胞核の成分に対する自己抗体の総称で、SLEなどの膠原病、自己免疫性肝炎（AIH）、そしてPBCでも陽性となることがある。PBCでは抗gp210抗体や抗sp100抗体といった特定の抗核抗体が陽性になることがあり、特に抗gp210抗体は予後不良（肝不全型への進行）と関連するとされる。しかし抗核抗体全体としては多くの自己免疫疾患や健常者でも陽性になり得る非特異的な検査であり、PBCの診断には抗ミトコンドリア抗体の方がはるかに有用である。

  2. ×b.  抗DNA抗体

    抗DNA抗体、特に抗二本鎖DNA（抗dsDNA）抗体は全身性エリテマトーデス（SLE）に特異性の高い自己抗体で、ループス腎炎などの疾患活動性とも相関する。本例には発熱・関節痛・皮疹・腎障害などSLEを示す所見がなく、胆汁うっ滞型肝障害の診断には役立たない。

  3. ×c.  抗RNP抗体

    抗RNP（U1-RNP）抗体は混合性結合組織病（MCTD）の診断に必須の自己抗体であり、SLEなどでも陽性となることがある。MCTDではRaynaud現象や手指のソーセージ様腫脹、肺高血圧症などがみられるが、本例にはそのような所見はなく、PBCの診断には用いない。

  4. ×d.  抗平滑筋抗体

    抗平滑筋抗体は抗核抗体とともに自己免疫性肝炎（AIH）で陽性となる代表的な自己抗体である。AIHも中年女性に多い自己免疫性肝疾患だが、AST・ALTが優位に上昇する肝細胞障害型の肝障害を示し、高γグロブリン血症（特にIgG高値）を伴い、組織では門脈域の形質細胞浸潤とインターフェイス肝炎を特徴とする。本例は胆道系酵素優位の上昇と胆管障害の組織像を示しており、AIHではなくPBCが考えられる。

  5. ○e.  抗ミトコンドリア抗体

    抗ミトコンドリア抗体（AMA）はPBCの約90％以上で陽性となる疾患標識抗体である。主な対応抗原はミトコンドリア内膜にあるピルビン酸脱水素酵素複合体のE2成分（PDC-E2）で、この抗原に対する抗体は抗M2抗体とも呼ばれ、特異性がさらに高い。胆汁うっ滞型の肝障害と肝生検の慢性非化膿性破壊性胆管炎に加えてAMA陽性が確認されれば、PBCと診断できる。PSCではAMAは通常陰性であり、両者の鑑別にも役立つ。

原発性胆汁性胆管炎（PBC）の概要

・名称：かつては「原発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis）」と呼ばれたが、診断時に肝硬変に至っていない例が大多数であることから、2016年以降「原発性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis）」に名称が変更された。略称はいずれもPBCである。 ・病態：肝内の小葉間胆管が自己免疫機序で慢性に破壊され、胆汁うっ滞が進行し、最終的に胆汁性肝硬変・肝不全に至り得る。 ・疫学：中年女性に多い（男女比はおよそ1：7〜9）。 ・症状：無症状（検診の肝機能異常で発見）が多い。症候性では皮膚瘙痒感が最も早期にみられ、進行すると黄疸、脂溶性ビタミン吸収障害、骨粗鬆症、高コレステロール血症に伴う眼瞼黄色腫などが生じる。門脈圧亢進症による食道静脈瘤が肝硬変に至る前から出現することもある。 ・合併症：Sjögren症候群、慢性甲状腺炎（橋本病）、関節リウマチ、全身性強皮症（特に限局皮膚硬化型〈CREST症候群〉）などの自己免疫疾患を合併しやすい。

検査所見

・ALP、γ-GTPの上昇（胆汁うっ滞型）。AST・ALTは軽度上昇にとどまることが多い。 ・血清IgM高値。総コレステロール高値。 ・抗ミトコンドリア抗体（抗M2抗体）陽性。抗核抗体（抗gp210抗体、抗セントロメア抗体など）が陽性のこともある。 ・組織：慢性非化膿性破壊性胆管炎（CNSDC）、胆管周囲の肉芽腫、進行すると小葉間胆管の消失と線維化。 ・画像：肝外胆管の閉塞や拡張はない（閉塞性黄疸との鑑別点）。

治療

・第一選択はウルソデオキシコール酸（UDCA）。効果不十分例ではベザフィブラートの併用が行われることがある。 ・瘙痒感には陰イオン交換樹脂（コレスチラミン）や、κオピオイド受容体作動薬（ナルフラフィン）などを用いる。 ・進行例（肝不全）では肝移植の適応となる。

自己免疫性肝疾患の比較

・PBC：中年女性、胆汁うっ滞型、IgM高値、抗ミトコンドリア抗体陽性、CNSDC、治療はUDCA。 ・自己免疫性肝炎（AIH）：中年女性、肝細胞障害型（AST・ALT優位）、IgG高値、抗核抗体・抗平滑筋抗体陽性、インターフェイス肝炎・形質細胞浸潤、治療は副腎皮質ステロイド。 ・原発性硬化性胆管炎（PSC）：若年〜中年男性に多い、潰瘍性大腸炎合併、胆管像で数珠状変化、胆管周囲の同心円状線維化、特異的自己抗体はなく、有効な薬物療法は確立していない。胆管癌の合併に注意。

POINT

・中年女性＋皮膚瘙痒感＋ALP・γ-GTP優位の上昇（胆汁うっ滞型）＋ウイルス・アルコール・薬剤の除外 → 原発性胆汁性胆管炎（PBC）を疑う。 ・PBCの診断に最も有用なのは抗ミトコンドリア抗体（特に抗M2抗体）で、90％以上で陽性。IgM高値も特徴。 ・組織像は慢性非化膿性破壊性胆管炎（CNSDC）。 ・抗平滑筋抗体は自己免疫性肝炎、抗dsDNA抗体はSLE、抗U1-RNP抗体はMCTDの標識抗体。 ・旧名称「原発性胆汁性肝硬変」は現在「原発性胆汁性胆管炎」と呼ばれる。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。