飲み残しが生む最強の敵―不規則服薬と薬剤耐性結核

経過の整理

53歳の男性。若い頃の肺結核の既往があり、1か月以上の咳と微熱、右上肺野の石灰化陰影周囲の浸潤影から肺結核の再発と判断され、入院のうえ抗結核薬4剤併用療法が開始された。治療前の喀痰培養で薬剤感受性の結核菌が確認され、治療開始2か月で培養陰性化したため退院した。ところが外来に移ってから服薬が不規則になり飲み残しが多く、退院4か月後ごろに症状と胸部陰影が悪化し、喀痰塗抹陽性（排菌の増加）となった。

設問の考え方

本問は、この「服薬不規則による治療失敗」で何が問題になるかを問うている。 結核菌の集団の中には、薬剤を使わなくても一定の頻度で自然突然変異により特定の薬剤に耐性をもつ菌が含まれている。1剤の耐性菌の出現頻度はおおむね10^6〜10^8個に1個程度とされ、空洞病変など菌量の多い病巣では耐性菌が最初から存在しうる。複数の薬剤を同時に十分量使えば、ある薬に耐性の菌も他の薬で殺されるため、耐性菌が生き残ることはまずない。これが多剤併用療法の原理である。 しかし服薬が不規則になると、血中濃度が有効域を下回る期間が生じたり、一部の薬剤だけを飲む（事実上の単剤投与）状態になったりする。すると感受性菌だけが殺され、耐性変異をもつ菌が選択的に生き残って増殖する。こうして後天的に獲得された耐性を獲得耐性（二次耐性）という。本例のように、はじめ感受性菌であった結核菌が不規則服薬の後に再増悪した場合は、耐性化を強く疑い、改めて培養と薬剤感受性試験を行う必要がある。 したがって、不規則な服用で起こるのは薬物耐性である。

肺結核の標準治療

初回治療の標準は、イソニアジド（INH）、リファンピシン（RFP）、ピラジナミド（PZA）、エタンブトール（EB）（またはストレプトマイシン（SM））の4剤を2か月間投与し、その後INHとRFPの2剤を4か月間続ける計6か月の治療である（2HRZE/4HR）。PZAが使えない場合は、INH・RFP・EBの3剤で開始し計9か月とする。症状や排菌が早期に消えても、潜んでいる菌を殺しきるために決められた期間の服薬を完遂しなければならない。

主な抗結核薬の副作用

・INH：肝障害、末梢神経障害（ビタミンB6の併用で予防） ・RFP：肝障害、尿・涙などの橙赤色着色、CYP誘導による薬物相互作用、血小板減少 ・PZA：肝障害、高尿酸血症 ・EB：視神経障害（視力低下、色覚異常） ・SM：第8脳神経障害（聴力障害、めまい）、腎障害

薬剤耐性結核

・初回耐性：はじめから耐性菌に感染して発病したもの ・獲得耐性：治療中の不規則服薬や不適切な処方により耐性化したもの ・多剤耐性結核（MDR-TB）：少なくともINHとRFPの両方に耐性 ・超多剤耐性結核（XDR-TB）：MDR-TBにさらに主要な二次薬（フルオロキノロン系薬など）への耐性を加えたもの（定義は世界保健機関（WHO）により改訂されてきた） 耐性化を防ぐ原則は、感受性のある薬剤を複数併用すること、そして治療に失敗しつつある処方に1剤だけを追加しないことである。

DOTS

DOTS（直接服薬確認療法）は、医療従事者や支援者が患者の服薬を目の前で確認する方式で、確実な服薬を通じて治療成功率を高め、耐性化を防ぐことを目的とする。日本でも入院中の院内DOTSから退院後の地域DOTS（保健所などとの連携）へとつなぐ体制がとられている。本例のように外来で服薬が不規則になった患者には、DOTSによる服薬支援が特に重要である。