白血病ではなかった―骨髄で「血球を食べる」マクロファージが語る血球貪食症候群

所見の整理

・6歳男児、5日間続く発熱と全身倦怠感 ・頸部リンパ節腫脹（1cm）、著明な肝腫大（右肋骨弓下6cm）、脾腫（左肋骨弓下3cm） ・汎血球減少：Hb 9.1g/dL（貧血）、白血球2,000/μL、血小板8.1万/μL ・凝固異常：PT 60％と低下、APTT 42秒と延長（両方の異常） ・フェリチン12,400ng/mLと著しい高値 ・AST 384IU/Lに対しALT 28IU/Lと、ASTが優位に上昇。LD 1,883IU/Lと高値 ・CRPは2.4mg/dLと、発熱や全身状態の重さの割には軽度の上昇にとどまる ・骨髄塗抹標本：マクロファージ（組織球）が赤血球や血小板など他の血球を細胞内に取り込んでいる像（血球貪食像）

診断へのプロセス

発熱＋肝脾腫＋汎血球減少の組み合わせでは、急性白血病、血球貪食症候群、重症感染症などを考える。 ここで決め手となるのは次の点である。 1）フェリチンの桁違いの上昇：活性化したマクロファージが大量のフェリチンを産生・放出するためで、血球貪食症候群の非常に重要な手がかりとなる（数千〜数万ng/mLに達することがある）。 2）AST優位の上昇とLDの高値：肝細胞障害よりも、全身の組織障害や貪食による血球の破壊を反映していると考えられる。 3）PT・APTTの両方の異常：肝障害に加え、しばしば合併する播種性血管内凝固（DIC）を反映し、フィブリノゲン低下を伴うことが多い。 4）骨髄での血球貪食像：診断の直接的な裏付けとなる。白血病細胞（芽球）の増加はみられない。 以上から、マクロファージが過剰に活性化して自分の血球を食べてしまう病態、すなわち血球貪食症候群と診断する。小児では、EBウイルス（Epstein-Barrウイルス）などのウイルス感染を契機とする二次性のものが多く、頸部リンパ節腫脹もこれに合致する。

設問の考え方

汎血球減少をきたす疾患のうち、発熱・肝脾腫・高フェリチン血症・骨髄の血球貪食像をすべて説明できるものを選ぶ。単一系統の異常（凝固因子欠乏や血小板減少のみ）を起こす疾患では全体像を説明できない。

血球貪食症候群（HPS）/血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の分類

・一次性（遺伝性）：家族性血球貪食性リンパ組織球症（細胞傷害性T細胞やNK細胞が標的細胞を殺す際に使うパーフォリンなどの遺伝子異常）、Chédiak-Higashi症候群、X連鎖リンパ増殖症候群など。乳児期発症が多い。 ・二次性（反応性）： 　感染症関連：ウイルス（EBウイルスが最多、そのほかサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスなど）、細菌、真菌など。わが国の小児ではEBウイルス関連が多い。 　悪性腫瘍関連：悪性リンパ腫（特にT/NK細胞リンパ腫）など。成人に多い。 　自己免疫疾患関連：若年性特発性関節炎（全身型）、全身性エリテマトーデスなど。マクロファージ活性化症候群（MAS）とも呼ばれる。 基礎疾患により治療方針と予後が異なるため、二次性の原因を見極めることが重要である。

診断基準（HLH-2004）

遺伝子診断がつくか、以下8項目のうち5項目以上を満たす。 1）発熱（38.5℃以上） 2）脾腫 3）2系統以上の血球減少（Hb＜9g/dL、血小板＜10万/μL、好中球＜1,000/μL） 4）高トリグリセリド血症（空腹時265mg/dL以上）かつ/または低フィブリノゲン血症（150mg/dL以下） 5）骨髄・脾臓・リンパ節などでの血球貪食像 6）NK細胞活性の低下または欠如 7）フェリチン500ng/mL以上 8）可溶性IL-2受容体（sCD25）2,400U/mL以上

検査所見のポイント

・フェリチン著増、LD上昇、AST・ALT上昇、トリグリセリド上昇、フィブリノゲン低下、可溶性IL-2受容体上昇。 ・CRPは炎症の割に軽度上昇にとどまることがある。 ・進行すると多臓器不全・DICを起こし致死的となりうるため、早期診断と治療開始が重要である。

治療

・原因への治療（感染症の治療、基礎疾患の治療）。 ・過剰な免疫反応の抑制：副腎皮質ステロイド（デキサメタゾン）、シクロスポリン、重症例ではエトポシドを併用する（HLH-94/2004プロトコール）。軽症の感染症関連例ではステロイドや免疫グロブリン大量療法のみで改善することもある。 ・一次性や難治例では造血幹細胞移植が必要となる。

汎血球減少をきたす主な疾患

再生不良性貧血、急性白血病、骨髄異形成症候群、血球貪食症候群、巨赤芽球性貧血、脾機能亢進症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨髄への癌転移、全身性エリテマトーデスなど。