打撲のあとにじわじわ腫れる―深部出血が教える血友病とAPTTの関係

所見の整理

・19歳男性。軽い打撲（椅子で臀部を打った）の後、1〜2日かけて臀部の腫脹と疼痛が徐々に強くなった。発赤はなく、緊満した腫脹と圧痛がある → 皮下深部の筋肉内血腫が考えやすい。 ・幼少時から同様のエピソードを繰り返している → 先天性の出血性素因を疑う。 ・両膝関節の腫脹と屈曲制限 → 関節内出血を繰り返した結果として生じた関節障害（血友病性関節症）が示唆される。 ・皮膚に出血斑（点状出血・紫斑）はない、血小板数38万と正常 → 血小板の異常による出血（皮膚・粘膜の表在性出血が主体）らしくない。 ・Hb 11g/dLの貧血、網赤血球4.1％と増加、間接ビリルビン（総1.8−直接0.4＝1.4mg/dL）とLD・ASTの軽度上昇、37.8℃の微熱 → 大きな血腫への出血とその吸収（血腫内での赤血球の分解）を反映していると考えられる。CRPは0.5mg/dLと低く、感染症（膿瘍や蜂窩織炎）は考えにくい。

診断へのプロセス

出血性素因は大きく「血小板・血管の異常（一次止血の異常）」と「凝固因子の異常（二次止血の異常）」に分けられる。前者は点状出血・紫斑・鼻出血・歯肉出血など皮膚・粘膜の表在性出血が特徴で、後者は関節内出血・筋肉内出血などの深部出血や、打撲後しばらくしてから遅れて腫れてくる出血が特徴である。 本例は男性で、幼少期から関節内・筋肉内の深部出血を繰り返しており、凝固因子の先天的欠乏であるX連鎖劣性遺伝の血友病（第VIII因子欠乏の血友病A、または第IX因子欠乏の血友病B）が最も考えやすい。なお、先天性出血性素因として頻度の高いvon Willebrand病は、主に鼻出血や月経過多などの粘膜出血を呈し、関節内出血はまれである（重症の3型を除く）。

設問の考え方

血友病で欠乏する第VIII因子・第IX因子は、いずれも内因系凝固経路の因子である。したがって内因系を反映するAPTTが延長し、外因系を反映するPTは正常となる。血小板数・血小板機能・血管は正常なので、一次止血に関する検査（出血時間、血小板粘着能、血小板凝集能）も正常である。

止血機構と検査の対応

・一次止血（血小板血栓の形成）：血小板が血管壁にvWFを介して粘着し（GPIb）、互いに凝集する（GPIIb/IIIa）。検査は血小板数、出血時間、血小板粘着能・凝集能。 ・二次止血（凝固系によるフィブリン形成）： 　内因系：第XII → XI → IX → VIII（補因子）→ 共通系へ。APTTで評価。 　外因系：組織因子＋第VII因子 → 共通系へ。PTで評価。 　共通系：第X → V（補因子）→ II（プロトロンビン）→ フィブリノゲン → フィブリン。PT・APTTの両方に反映される。

PT・APTTの組み合わせによる整理

・PT正常、APTT延長：血友病A・B、von Willebrand病、第XI・XII因子欠乏、ループスアンチコアグラント、ヘパリン ・PT延長、APTT正常：第VII因子欠乏、ビタミンK欠乏・ワルファリンの初期（第VII因子は半減期が短く最初に低下するため） ・PT・APTTとも延長：肝不全、ビタミンK欠乏（進行時）、DIC、共通系因子の欠乏

血友病

・遺伝：X連鎖劣性遺伝。原則として男性に発症し、女性は保因者となる。約3分の1は家族歴のない孤発例（新規の遺伝子変異）である。 ・病型：血友病Aは第VIII因子欠乏、血友病Bは第IX因子欠乏で、Aが約5倍多い。 ・重症度：因子活性1％未満が重症、1〜5％が中等症、5〜40％未満が軽症。重症例では明らかな外傷がなくても出血する。 ・症状：関節内出血（膝・肘・足関節に多い）を繰り返すと滑膜炎や軟骨破壊を起こし、関節の変形・拘縮（血友病性関節症）に至る。筋肉内出血（腸腰筋血腫では大腿神経麻痺を起こしうる）、頭蓋内出血は生命に関わる。 ・検査：APTT延長、PT・出血時間・血小板数は正常。第VIII・IX因子活性の低下で確定する。 ・治療：欠乏している因子製剤の補充（出血時の補充療法と、出血を防ぐ定期補充療法）。血友病Aでは、第VIII因子の働きを代替する二重特異性抗体（エミシズマブ）の皮下注射による予防も行われる。軽症の血友病AではデスモプレシンDDAVP（血管内皮からvWFと第VIII因子を放出させる）が有効なことがある。因子製剤に対する抗体（インヒビター）が出現した場合はバイパス製剤などを用いる。 ・注意点：筋肉注射を避け、アスピリンなど血小板機能を抑える薬を避ける。

von Willebrand病との比較

・遺伝：多くは常染色体優性遺伝（1型）で男女ともに発症する。 ・病態：vWFの量的・質的異常により血小板粘着が障害される。vWFは第VIII因子を血中で安定化する運搬蛋白でもあるため、第VIII因子活性も低下する。 ・症状：鼻出血、歯肉出血、月経過多など粘膜出血が主体。 ・検査：出血時間延長とAPTT延長がともにみられるのが特徴。血小板粘着能低下、リストセチン凝集能低下。 ・治療：DDAVP、vWFを含む第VIII因子製剤。