熱が下がらない1歳児の汎血球減少―フェリチン5,000超が告げるサイトカインストーム
第111回医師国家試験 I問題 第56問
国試問題にチャレンジ
1歳の男児。発熱を主訴に母親に連れられて来院した。5日前から発熱があり，活気不良となってきたため受診した。身長87.1cm，体重13.1kg。体温38.6℃。脈拍136/分，整。血圧98/54mmHg。眼瞼結膜は軽度貧血様であるが，眼球結膜に黄染を認めない。咽頭は発赤を認めない。左の側頸部に径1.5cmのリンパ節を2個触知する。胸骨左縁第2肋間にⅡ/Ⅵの収縮期雑音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦，軟で，右肋骨弓下に肝を2cm，左肋骨弓下に脾を2cm触知する。下腿を中心に点状出血を認める。血液所見：赤血球366万，Hb 8.8g/dL，Ht 26％，白血球2,100（好中球10％，好酸球0％，好塩基球0％，単球4％，リンパ球51％，異型リンパ球35％），血小板2.3万，PT-INR 1.6（基準0.9～1.1）。APTT 41.6秒（基準対照32.2），血清FDP 32μg/mL（基準10以下）。血液生化学所見：総蛋白6.3g/dL，アルブミン3.4g/dL，総ビリルビン1.0mg/dL，AST 317U/L，ALT 148U/L，LD 1,217U/L（基準397～734），γ-GTP 155U/L（基準8～50），フェリチン5,430ng/mL（基準7.4～86）。 最も考えられるのはどれか。
- a.血球貪食症候群
- b.再生不良性貧血
- c.von Willebrand病
- d.急性リンパ性白血病
- e.免疫性血小板減少性紫斑病〈特発性血小板減少性紫斑病〉
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
発熱が続く小児に汎血球減少、肝脾腫、著明な高フェリチン血症がそろったら、まず血球貪食症候群を考えます。活性化したマクロファージとT細胞が炎症性サイトカインを過剰に放出し、血球の貪食による血球減少、肝障害、LD上昇、DIC様の凝固異常を引き起こすのが病態で、HLH-2004診断基準の8項目中5項目以上で診断します。小児の二次性ではEBウイルス感染が最も多い契機で、異型リンパ球増加やリンパ節腫脹が手がかりになります。急性リンパ性白血病は重要な鑑別であり骨髄検査で確認し、再生不良性貧血は肝脾腫を欠き、ITPやvon Willebrand病は血小板のみの異常や血小板数正常で区別できます。血球減少の系統数、凝固異常、臓器腫大、フェリチンを組み合わせて読む力は、急速に重症化しうる疾患を早期に見抜く臨床判断の基盤となります。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・発熱: 5日間続く38℃台の発熱と活気不良。 ・身体所見: 左側頸部リンパ節腫脹（1.5cm×2個）、肝腫大（右肋骨弓下2cm）、脾腫（左肋骨弓下2cm）、下腿の点状出血、軽度の貧血様眼瞼結膜。胸骨左縁第2肋間のⅡ/Ⅵ収縮期雑音は、貧血に伴う血流増加による機能性雑音と考えられる。 ・血算: Hb 8.8g/dLの貧血、白血球2,100で好中球10％（好中球数は約210/μLと高度減少）、血小板2.3万と、3系統すべてが減少した汎血球減少である。白血球分画では異型リンパ球が35％と著増している。 ・凝固: PT-INR 1.6、APTT 41.6秒と延長し、FDP 32μg/mLと上昇しており、凝固異常・線溶亢進（播種性血管内凝固〈DIC〉傾向）がある。 ・生化学: AST 317U/L、ALT 148U/L、γ-GTP 155U/Lと肝障害があり、LD 1,217U/Lと上昇、フェリチン5,430ng/mLと著明に上昇している。
診断へのプロセス
発熱・リンパ節腫脹・肝脾腫・異型リンパ球増加・肝障害の組み合わせは、EBウイルス（EBV）などのウイルス感染症（伝染性単核球症様の病像）を想起させる。しかし通常の伝染性単核球症では白血球はむしろ増加し、本例のような高度の汎血球減少、DIC様の凝固異常、フェリチン5,000ng/mL超の高値は説明しにくい。 これらは、活性化したマクロファージ（組織球）やT細胞から炎症性サイトカインが過剰に放出される「サイトカインストーム」の状態、すなわち血球貪食症候群（血球貪食性リンパ組織球症：HLH）に特徴的である。活性化マクロファージが自己の血球を貪食するため血球が減少し、マクロファージから大量に分泌されるフェリチンが著増し、肝障害・LD上昇・凝固異常をきたす。 国際的に用いられるHLH-2004診断基準（8項目中5項目以上）に照らすと、本例は①発熱（38.5℃以上）、②脾腫、③2系統以上の血球減少（Hb 9g/dL未満、血小板10万未満、好中球1,000未満）、④フェリチン500ng/mL以上の4項目を満たしている。フィブリノゲンや中性脂肪の値は示されていないが、凝固異常・FDP上昇からは低フィブリノゲン血症の存在も推測され、骨髄穿刺での血球貪食像の確認や可溶性IL-2受容体の測定によって診断を確定できる。異型リンパ球の増加や肝障害からは、乳幼児に多いEBV関連（ウイルス関連）血球貪食症候群が最も疑われる。
設問の考え方
発熱＋汎血球減少＋肝脾腫＋著明な高フェリチン血症（＋凝固異常・肝障害・LD上昇）をみたら血球貪食症候群を第一に考える。他の選択肢は、汎血球減少・リンパ節腫脹・肝脾腫・高フェリチン血症のどれかを説明できない。
選択肢考察
- ○a. 血球貪食症候群
発熱、脾腫、3系統の血球減少、フェリチン5,430ng/mLという著明な高値がそろい、HLH-2004診断基準の4項目を満たす。さらに凝固異常（FDP上昇・PT/APTT延長）、肝障害、LD高値という高サイトカイン血症に伴う所見も一致する。異型リンパ球増加・リンパ節腫脹・肝障害からはEBV感染を契機とする二次性（感染症関連）血球貪食症候群が疑われ、最も考えられる診断である。
- ×b. 再生不良性貧血
再生不良性貧血は骨髄の造血幹細胞が減少して汎血球減少をきたす疾患であり、汎血球減少の点は合致する。しかし本来リンパ節腫脹や肝脾腫は伴わず、異型リンパ球の著増、著明な高フェリチン血症（輸血歴のない発症初期には説明しにくい）、肝障害、凝固異常も説明できない。診断には骨髄検査で低形成髄を確認し、他の汎血球減少をきたす疾患を除外する必要がある。
- ×c. von Willebrand病
von Willebrand病はvon Willebrand因子（VWF）の量的・質的異常による先天性出血性疾患で、血小板粘着能の低下による皮膚粘膜出血（鼻出血、紫斑など）をきたし、VWFが第Ⅷ因子を安定化するためAPTTが延長することがある。しかし血小板数は通常正常で、PT延長やFDP上昇も伴わない。発熱、汎血球減少、肝脾腫、高フェリチン血症などは説明できない。
- ×d. 急性リンパ性白血病
急性リンパ性白血病（ALL）は小児で最も多い悪性腫瘍で、発熱、貧血、出血傾向、リンパ節腫脹、肝脾腫、LD上昇をきたしうるため、本例の重要な鑑別疾患である。しかし本例で増加しているのは異型リンパ球（ウイルス感染で反応性に出現する活性化リンパ球）であり、白血病細胞（芽球）の記載はない。5,000ng/mLを超えるフェリチンの著増や肝障害も、ウイルス感染を契機とした血球貪食症候群の方がよく説明できる。ただし異型リンパ球と芽球は形態上紛らわしいことがあり、また白血病などの悪性腫瘍が血球貪食症候群の基礎疾患となる場合もあるため、実際には骨髄検査で確認する。
- ×e. 免疫性血小板減少性紫斑病〈特発性血小板減少性紫斑病〉
免疫性血小板減少症（ITP）は血小板に対する自己抗体により血小板が破壊される疾患で、小児ではウイルス感染後に急性発症することが多く、点状出血はみられる。しかし減少するのは血小板のみで、赤血球・白血球は正常（出血による貧血を除く）であり、凝固検査（PT、APTT）も正常である。また肝脾腫・リンパ節腫脹は原則としてみられず、本例の汎血球減少、凝固異常、高フェリチン血症を説明できない。
血球貪食症候群（HLH）
・病態: 細胞傷害性T細胞やNK細胞による感染細胞の排除がうまくいかず、T細胞とマクロファージが過剰に活性化し続ける。IFN-γ、TNF-α、IL-6などの炎症性サイトカインが大量に放出され（高サイトカイン血症）、活性化マクロファージが骨髄・脾・肝・リンパ節で血球を貪食する。 ・分類: 一次性（遺伝性）HLH＝家族性HLH（パーフォリン遺伝子異常など）、X連鎖リンパ増殖症候群、Chédiak-Higashi症候群など。主に乳児期に発症する。二次性HLH＝感染症関連（EBVが最多。他のウイルス、細菌、真菌など）、悪性腫瘍関連（悪性リンパ腫など）、自己免疫疾患関連（若年性特発性関節炎などに伴うマクロファージ活性化症候群）。 ・HLH-2004診断基準（遺伝子異常の証明、または以下8項目中5項目以上）: ①発熱38.5℃以上、②脾腫、③2系統以上の血球減少（Hb<9g/dL〔4週未満の乳児は<10g/dL〕、血小板<10万/μL、好中球<1,000/μL）、④高トリグリセリド血症（空腹時265mg/dL以上）または低フィブリノゲン血症（150mg/dL以下）、⑤骨髄・脾・リンパ節での血球貪食像、⑥NK細胞活性の低下または欠如、⑦フェリチン500ng/mL以上、⑧可溶性IL-2受容体2,400U/mL以上。 ・その他の特徴: 肝障害、LD上昇、DIC、低Na血症、中枢神経症状を伴うことがある。 ・治療: 基礎疾患の治療に加え、副腎皮質ステロイド（デキサメタゾン）、シクロスポリン、エトポシドを組み合わせた免疫化学療法を行う。重症・難治例や一次性HLHでは造血幹細胞移植が必要となる。軽症の二次性では、ステロイドや免疫グロブリン大量療法で改善する例もある。
異型リンパ球
ウイルス抗原などで刺激されて活性化した大型のリンパ球で、EBVやサイトメガロウイルスによる伝染性単核球症で増加する（EBVではおもに活性化CD8陽性T細胞）。芽球とは異なり反応性の細胞である。
POINT
・発熱＋汎血球減少＋肝脾腫＋著明な高フェリチン血症 → 血球貪食症候群（HLH）。 ・LD上昇、肝障害、凝固異常（DIC、低フィブリノゲン）、高トリグリセリド血症も随伴しやすい。 ・小児の二次性HLHの原因として最多はEBV感染（異型リンパ球増加、リンパ節腫脹がヒント）。 ・HLH-2004診断基準は8項目中5項目以上（発熱、脾腫、2系統以上の血球減少、高TG/低フィブリノゲン、血球貪食像、NK活性低下、フェリチン≥500、可溶性IL-2R≥2,400）。 ・ITPは血小板のみ減少・凝固正常、von Willebrand病は血小板数正常、再生不良性貧血は肝脾腫・リンパ節腫脹なし。