炎症は強いのに血球が減る―成人Still病に潜む「暴走するマクロファージ」

所見の整理

33歳の女性が、約1か月続く関節痛と3週間続く発熱・咽頭痛で受診している。要点は次のとおりである。 ・弛張熱：週に数回39℃を超える高熱があり、抗菌薬が効かない。 ・発熱と同期して出没する皮疹：四肢内側や体幹に、淡い5mm程度の紅斑が熱の出ているときだけ現れる。成人Still病に特徴的なサーモンピンク疹（リウマトイド疹）に一致する。 ・関節炎：両膝の関節痛に加え、両手関節に腫脹と圧痛がある。 ・咽頭痛と咽頭発赤、両側頸部リンパ節腫脹。 ・検査：赤沈140mm/1時間、CRP 10mg/dLと強い炎症反応、AST・ALT・LDの上昇（肝障害）、低アルブミン血症、フェリチン5,800ng/mL（基準上限の約50倍）、可溶性IL-2受容体〈sIL-2R〉の上昇。 ・自己抗体：抗CCP抗体陰性、抗核抗体陰性。 ・血球：Hb 8.6g/dL、白血球3,200/μL、血小板5.7万/μLと3系統すべてが低下している。 ・骨髄血塗抹標本：大型の細胞が赤血球などの血球を細胞質内に取り込んだ像（血球貪食像）を認める。

診断へのプロセス

1. 発熱＋関節痛の鑑別には、感染症、悪性腫瘍（特に悪性リンパ腫）、膠原病・自己炎症性疾患、薬剤性が挙がる。抗菌薬が無効で、咽頭炎としては経過が長すぎることから、単純な細菌性上気道炎は考えにくい。 2. 抗CCP抗体陰性から関節リウマチ、抗核抗体陰性から全身性エリテマトーデス〈SLE〉などの膠原病の可能性は低い。 3. 39℃以上の弛張熱、発熱時に出る淡いサーモンピンク疹、関節炎、咽頭痛、リンパ節腫脹、肝障害、著明な高フェリチン血症、自己抗体陰性という組み合わせは成人Still病（成人発症Still病〈AOSD〉）の典型像である。Yamaguchiの分類基準でみても、大項目（39℃以上の発熱が1週間以上、関節痛が2週間以上、定型的皮疹）を3つ、小項目（咽頭痛、リンパ節腫脹、肝機能異常、抗核抗体陰性）を複数満たす。 4. ただし、成人Still病では本来、好中球優位の白血球増多（10,000/μL以上）がみられるのが典型である。それにもかかわらず本例では強い炎症反応とは逆に3系統の血球減少がある。さらにフェリチン・LD・sIL-2Rの上昇と骨髄での血球貪食像を伴うことから、成人Still病に続発した血球貪食症候群〈HPS〉（血球貪食性リンパ組織球症〈HLH〉；膠原病・リウマチ性疾患に伴うものはマクロファージ活性化症候群〈MAS〉とも呼ぶ）を合併していると判断する。

設問の考え方

「現在の病態」とは、成人Still病に血球貪食症候群が重なった状態を指す。この病態の中心にあるのは、過剰に活性化したマクロファージ（組織球）である。活性化したマクロファージは自己の血球を貪食して血球減少を起こす。また、IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-αなどの炎症性サイトカインを大量に放出し（サイトカインストーム）、高熱・肝障害・高フェリチン血症・凝固異常の原因となる。したがって、最も関与している免疫細胞はマクロファージである。

成人Still病〈AOSD〉

・20〜40歳代に多い原因不明の全身性炎症性疾患で、自己抗体を伴わず、自己炎症性疾患に近い性格をもつ。 ・主な症状：弛張熱（1日の中で39℃以上と平熱近くを行き来する）、発熱時に出没するサーモンピンク疹、関節炎、咽頭痛、リンパ節腫脹、肝脾腫、漿膜炎。 ・検査：好中球優位の白血球増多、CRP・赤沈の上昇、肝酵素上昇、フェリチン著増（基準上限の数倍〜数十倍以上）。リウマトイド因子・抗核抗体は陰性。 ・Yamaguchiの分類基準：大項目（39℃以上の発熱が1週間以上持続、関節痛が2週間以上持続、定型的皮疹、好中球80％以上で白血球10,000/μL以上）と、小項目（咽頭痛、リンパ節腫脹または脾腫、肝機能異常、リウマトイド因子陰性かつ抗核抗体陰性）からなる。大項目2つ以上を含む計5項目以上で分類する。感染症、悪性腫瘍（特に悪性リンパ腫）、他のリウマチ性疾患を除外することが前提である。 ・治療：副腎皮質ステロイドが基本である。難治例ではメトトレキサート、シクロスポリン、IL-6受容体抗体（トシリズマブ）などを用いる。

血球貪食症候群〈HPS〉／血球貪食性リンパ組織球症〈HLH〉

・本態：NK細胞・細胞傷害性T細胞による免疫応答の調節が破綻し、マクロファージが過剰に活性化する。その結果、サイトカインストームと血球貪食が起こる。 ・一次性（遺伝性）：家族性HLH（パーフォリン遺伝子などの異常）、Chédiak-Higashi症候群、X連鎖リンパ増殖症候群など。主に乳幼児にみられる。 ・二次性：ウイルス感染（特にEBウイルス）、悪性リンパ腫などの悪性腫瘍、自己免疫・自己炎症性疾患（成人Still病、SLEなど。マクロファージ活性化症候群〈MAS〉と呼ばれる）、重症細菌感染、薬剤、造血幹細胞移植後などに続発する。 ・主な所見（HLH-2004診断基準の項目）：発熱、脾腫、2系統以上の血球減少、高トリグリセリド血症または低フィブリノゲン血症、骨髄・脾・リンパ節での血球貪食像、NK細胞活性の低下・欠損、フェリチン高値、sIL-2R高値。このうち5項目以上を満たす場合に診断する。ただし、リウマチ性疾患に伴うMASでは、基礎疾患自体で炎症が強いため、診断基準を満たす前に「本来増えるはずの白血球・血小板が減る」「フェリチンが急上昇する」といった変化から早期に疑うことが重要である。 ・LD上昇、肝障害、DIC（播種性血管内凝固）の合併も多く、放置すると多臓器不全に至る重篤な病態である。 ・治療：基礎疾患の治療に加え、副腎皮質ステロイド（パルス療法を含む）、シクロスポリン、エトポシドなどで過剰な免疫反応を抑える。