伝染性単核球症が「普通じゃない」とき―血球減少と高フェリチンが告げるEBV関連血球貪食症候群

所見の整理

6歳の男児で、5日前に発熱・咽頭痛があり伝染性単核球症（infectious mononucleosis：IM）と診断されている。本日けいれんで搬送され、38.5℃の発熱が続き、肝腫大（右季肋下4 cm）と脾腫（左季肋下5 cm）を認める。 検査では次の異常が目立つ。 ・汎血球減少の傾向：白血球2,200/μL、血小板6.0万/μL、Hbは12.1 g/dLと保たれているが、白血球と血小板は明らかに低い。 ・凝固線溶系の異常：APTT延長、FDP 80 μg/mL、Dダイマー30 μg/mLと著増しており、播種性血管内凝固（DIC）の合併を示唆する。 ・細胞・組織障害：AST・ALTの上昇（肝障害）、LD 2,594 IU/Lの著増。 ・高サイトカイン血症・マクロファージ活性化を反映する所見：フェリチン5,000 ng/mL、尿中β2-マイクログロブリン23,000 μg/Lと異常高値。

診断のプロセス

通常のIMでは、白血球は増加（おおむね1万～2万/μL）し、リンパ球が半数以上を占め、異型リンパ球も多数（しばしば10～20％以上）出現する。本例は白血球が減少し、リンパ球も15％と少ないうえ、血小板減少、凝固異常、著明な高フェリチン血症、LD高値を伴っており、単なるIMの経過としては説明できない。 IMの経過中に、発熱の持続・肝脾腫・血球減少・高フェリチン血症・凝固異常が加わった場合には、EBウイルス（Epstein-Barr virus：EBV）関連の血球貪食性リンパ組織球症（hemophagocytic lymphohistiocytosis：HLH、血球貪食症候群ともいう）を第一に考える。EBVに感染したT細胞やNK細胞が異常に活性化・増殖し、IFN-γ、TNF-α、IL-6などのサイトカインが過剰に産生される結果、マクロファージが活性化して自己の血球を貪食する病態である。けいれんは、高熱に加えて、HLHに伴う中枢神経病変（髄液細胞増多、脳症など）の可能性も考えられ、重症度の高さを示す。 確定には骨髄穿刺などで血球貪食像を確認するが、臨床所見からHLHが強く疑われる時点で速やかに治療を開始する必要がある。

設問への考え方

HLHの治療の中心は、過剰な免疫反応（高サイトカイン状態）を抑えることである。したがって免疫抑制・抗炎症作用をもつ副腎皮質ステロイドが基本となる。EBVそのものを標的とする有効な抗ウイルス薬はない点も押さえておく。

伝染性単核球症（IM）

主にEBVの初感染により起こる。EBVは唾液を介して感染し（kissing diseaseともよばれる）、B細胞に感染する。乳幼児期の初感染は不顕性に終わることが多いが、思春期以降の初感染ではIMを発症しやすい。三主徴は発熱・咽頭扁桃炎・頸部リンパ節腫脹で、肝脾腫や肝機能障害も高頻度にみられる。末梢血では白血球増多とリンパ球増多、異型リンパ球（EBV感染B細胞に反応して増えた細胞傷害性T細胞）の出現が特徴である。アンピシリンやアモキシシリンの投与で皮疹が出やすい。治療は対症療法が基本で、脾破裂を防ぐため急性期には激しい運動を避ける。 合併症には、HLH、重症肝障害、DIC、脾破裂、上気道閉塞、神経合併症（脳炎・髄膜炎、Guillain-Barré症候群、顔面神経麻痺など）がある。EBVは長期的には慢性活動性EBV感染症、移植後リンパ増殖性疾患、Burkittリンパ腫、Hodgkinリンパ腫、上咽頭癌などとも関連するが、IMの急性期に合併して問題となる代表がHLHである。

血球貪食性リンパ組織球症（HLH）

・一次性（家族性）：パーフォリンなど細胞傷害性顆粒の機能に関わる遺伝子異常による。乳幼児期に発症することが多い。 ・二次性：感染症（特にEBV）、悪性腫瘍（特にリンパ腫）、自己免疫疾患（全身型若年性特発性関節炎や成人Still病などに伴うものはマクロファージ活性化症候群とよばれる）などに続発する。 診断基準（HLH-2004）の項目は、①発熱、②脾腫、③2系統以上の血球減少、④高トリグリセリド血症または低フィブリノゲン血症、⑤骨髄・脾・リンパ節での血球貪食像、⑥NK細胞活性の低下または欠損、⑦フェリチン高値（500 ng/mL以上）、⑧可溶性IL-2受容体高値、の8項目で、このうち5項目以上を満たすか、HLHに関連する遺伝子異常があれば診断される。尿中β2-マイクログロブリンやLDの上昇も病勢を反映する。 治療は、ステロイド（デキサメタゾン）を基本とし、シクロスポリン、エトポシドを組み合わせる。免疫グロブリン大量療法が行われることもある。難治例や一次性HLH、重症のEBV関連HLHでは造血幹細胞移植が検討される。