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若い男性の乾いた咳と著明な低酸素―β-D-グルカンが示すニューモシスチス肺炎と「効く薬・効かない薬」

第103回医師国家試験 D問題 第46問

国試問題にチャレンジ

第103回 D問題 第46問

30歳の男性。会社員。独身。高度の呼吸困難，発熱および乾性咳嗽を主訴に来院した。3か月前から全身倦怠感と乾性咳嗽，2か月前から体動時の息切れ，2週前から発熱がみられ呼吸困難は高度となった。大学を卒業後2年間海外に留学した。意識は清明。身長178cm，体重56kg。体温38.2℃。呼吸数30/分。脈拍112/分，整。血圧114/60mmHg。チアノーゼを認める。血液所見：赤血球452万，Hb 12.8g/dL，Ht 40％，白血球8,200（桿状核好中球16％，分葉核好中球64％，好酸球6％，好塩基球2％，単球8％，リンパ球4％），血小板17万。免疫学所見：CRP 18 mg/dL，IgG 620mg/dL（基準960～1,960），β-D-グルカン280pg/mL（基準20以下）。胸部エックス線写真で両側びまん性に浸潤陰影を認める。 　治療薬として適切なのはどれか。2つ選べ。

  1. a.ST合剤
  2. b.ペンタミジン
  3. c.リファンピシン
  4. d.バンコマイシン
  5. e.エリスロマイシン
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、亜急性に進む呼吸不全の原因を見抜き、その病原体に効く薬を選ぶ問題だ。着眼点は3つ。月単位でじわじわ悪くなる経過、リンパ球の著しい減少、そしてβ-D-グルカンの著明な上昇。この組み合わせから何が浮かぶかな。
医学生医学生
両側びまん性の陰影で発熱もあるので、最初は細菌性肺炎かマイコプラズマのような非定型肺炎かと思いました。
ドクタードクター
自然な発想だね。ただ、細菌性肺炎なら普通は日単位で急に悪くなるし、膿性痰も出やすい。今回は3か月かけて乾性咳嗽から労作時呼吸困難、そして発熱へと進んでいる。しかも呼吸数30回、チアノーゼと、低酸素がかなり強い。痰が出ないのに酸素が足りない、という乖離がひとつのヒントなんだ。
医学生医学生
β-D-グルカンは真菌の細胞壁成分でしたよね。微生物学の講義で、カンジダやアスペルギルスで上がると習いました。
ドクタードクター
その通り。そしてもう一つ、ニューモシスチスでも上昇する。ニューモシスチス肺炎、いわゆるPCPは、原因菌のPneumocystis jiroveciiによる日和見感染症で、細胞性免疫が落ちた人に起こる。リンパ球が4%、絶対数にすると330程度しかないのは、細胞性免疫の低下を強く疑わせる所見だよ。
医学生医学生
でもこの方は30歳で、ステロイドや抗癌薬を使っているといった記載もありません。何が免疫を下げているんでしょう。
ドクタードクター
そこが大事な推論だね。明らかな基礎疾患がない若年男性で、やせがあり、リンパ球が著減している。海外生活歴もある。こういう場面で第一に考えるべきは、HIV感染症が進行したAIDSなんだ。PCPはAIDSの指標疾患の代表格で、PCPをきっかけにHIV感染が初めて見つかることも珍しくない。
医学生医学生
臨床実習で感染症内科を回ったとき、肺炎で入院した若い患者さんにHIV検査を出していたのを思い出しました。
ドクタードクター
まさにその感覚が大切。実際の診療ではHIV抗体検査とCD4陽性T細胞数を調べ、誘発喀痰や気管支肺胞洗浄液でGrocott染色やPCRを行って病原体を証明する。では本題の治療薬だ。P. jiroveciiは真菌だから、抗真菌薬を使えばいい、と考えたくならないかい。
医学生医学生
正直そう思いました。アムホテリシンBやアゾール系ではだめなんですか。
ドクタードクター
そこが落とし穴。一般的な抗真菌薬は細胞膜のエルゴステロールを標的にするか、その合成を阻害するけれど、P. jiroveciiはエルゴステロールをほとんど持たない。だから効かないんだ。治療の第一選択はST合剤。スルファメトキサゾールが葉酸の合成を、トリメトプリムがジヒドロ葉酸還元酵素を阻害して、2段階で葉酸代謝を止める。
医学生医学生
薬理学で習った「2段階でブロックするから相乗効果がある」という話ですね。副作用で注意すべき点はありますか。
ドクタードクター
HIV感染者では発疹、発熱、骨髄抑制、肝障害、高カリウム血症が起こりやすい。そこでST合剤が使えない、あるいは効かないときの代替薬がペンタミジンだ。点滴静注で治療に使い、予防では吸入で使うこともある。ただ、膵β細胞を障害してインスリンが放出されるための低血糖、のちの糖尿病、低血圧、腎障害、QT延長などの重い副作用が多いから、ST合剤より優先されることはないんだ。
医学生医学生
ペンタミジンは低血糖、とセットで覚えておきます。残りのリファンピシンは、HIV感染者に多い結核を意識した選択肢でしょうか。
ドクタードクター
鋭いね。リファンピシンは細菌のRNAポリメラーゼを阻害する抗結核薬で、P. jiroveciiには効かない。HIV感染者では結核の合併が多いから鑑別として検査は必要だけど、今回の像はPCPを示している。しかもリファンピシンはシトクロムP450を強く誘導して、抗HIV薬の多くと相互作用を起こすから、別の意味でも要注意の薬だ。
医学生医学生
バンコマイシンはMRSA、エリスロマイシンはマイコプラズマやレジオネラ向けですね。どちらも細菌を標的にしているから外れる、と。
ドクタードクター
その通り。バンコマイシンは細菌の細胞壁合成を阻害するグリコペプチド系で、構造の違う真菌には効かない。エリスロマイシンはリボソーム50Sに結合するマクロライドで、非定型肺炎やびまん性汎細気管支炎に使う薬だ。つまり答えはST合剤とペンタミジンの2つになる。
医学生医学生
まとめると、真菌なのに抗真菌薬が効かない特殊な病原体だから、葉酸代謝を狙うST合剤が主役で、ペンタミジンが控え、ということですね。
ドクタードクター
完璧だ。発展知識も押さえよう。中等症以上、目安として室内気でPaO2が70 Torr未満かA-aDO2が35 Torr以上なら、治療開始72時間以内に副腎皮質ステロイドを併用する。死んだ菌体による炎症で呼吸不全が悪化するのを防ぐためだ。それから、HIV感染者ではPCP治療開始からおおむね2週以内に抗HIV療法を始めることが推奨されているけれど、免疫再構築症候群には注意が要る。
医学生医学生
予防にもST合剤を使うんでしたよね。
ドクタードクター
そう。CD4陽性T細胞数が200未満のHIV感染者や高用量ステロイドを使う患者では、ST合剤で予防する。膠原病内科や血液内科でステロイドを長く使う患者さんにST合剤が処方されているのを見たら、この予防目的だと思い出してほしい。もう一つ、HIV以外の免疫不全によるPCPは数日で急速に重症化しやすい点も覚えておこう。

まとめ

亜急性に進む乾性咳嗽と強い低酸素血症、両側びまん性陰影、β-D-グルカンの著明な上昇があれば、ニューモシスチス肺炎を考えます。基礎疾患のない若年者でリンパ球が著減していれば、HIV感染症（AIDS）を疑ってHIV検査とCD4陽性T細胞数の測定を行います。病原体のP. jiroveciiは真菌ですがエルゴステロールをほとんど持たないため一般的な抗真菌薬は効かず、葉酸代謝を阻害するST合剤が第一選択、ペンタミジンが代替薬となります（低血糖や腎障害などの副作用に注意）。中等症以上ではステロイドを併用し、CD4陽性T細胞数200未満などのハイリスク患者ではST合剤で予防します。病原体の性質から効く薬を論理的に選ぶ考え方は、日和見感染症の診療全般に通じる基本です。

解答・解説

正解はa, bです

所見の整理

・経過: 3か月前から倦怠感と乾性咳嗽、2か月前から体動時の息切れ、2週前から発熱。月単位で亜急性に進み、呼吸困難が高度になった。 ・身体所見: 身長178 cm、体重56 kgで、BMIは約17.7とやせている。呼吸数30/分、脈拍112/分、チアノーゼがあり、強い低酸素血症が考えられる。痰の出ない乾性咳嗽で、ほかの呼吸器症状が目立たない点も特徴的である。 ・血液所見: 白血球数は8,200/μLと正常だが、リンパ球は4%で、絶対数は約330/μLと著しく少ない。細胞性免疫が低下していることを示す。 ・β-D-グルカンが280 pg/mLと著しく高い。これは真菌の細胞壁成分で、深部真菌症やニューモシスチス肺炎で上昇する。 ・胸部エックス線写真: 両側びまん性の浸潤影。

診断に至る考え方

亜急性に進む乾性咳嗽と呼吸困難、強い低酸素血症、両側びまん性の陰影、β-D-グルカンの著しい上昇という組み合わせは、ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia: PCP。原因は真菌の Pneumocystis jirovecii）の典型像である。PCPは細胞性免疫が低下した人に起こる日和見感染症である。本例には明らかな基礎疾患（悪性腫瘍、膠原病、臓器移植、ステロイドや免疫抑制薬の使用など）の記載がない。若年の独身男性で、海外生活歴、体重減少、リンパ球の著減があることから、HIV感染症が進行した後天性免疫不全症候群（AIDS）の発症として起こったPCPを第一に考える。PCPは、AIDSを発症して見つかる代表的な指標疾患の一つである。 実際の診療では、HIV抗体検査とCD4陽性T細胞数の測定を行う。さらに、誘発喀痰や気管支肺胞洗浄液でGrocott染色、ギムザ染色、PCR検査を行い、P. jirovecii を証明する。

設問の考え方

P. jirovecii は真菌に分類されるが、細胞膜に通常の真菌が持つエルゴステロールがほとんどない。そのため、一般的な抗真菌薬（アムホテリシンBやアゾール系）は効かない。治療の中心は、葉酸代謝を阻害するST合剤と、代替薬のペンタミジンである。

選択肢考察

  1. ○a.  ST合剤

    ST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム合剤）は、PCPの治療と予防の第一選択薬である。サルファ剤（スルファメトキサゾール）が葉酸の合成を、トリメトプリムがジヒドロ葉酸還元酵素を阻害し、2段階で葉酸代謝を止めて病原体の増殖を抑える。治療ではトリメトプリム換算で1日15～20 mg/kgを分割して投与し、HIV感染者では通常21日間続ける。HIV感染者では、発疹、発熱、骨髄抑制、肝障害、高カリウム血症などの副作用が起こりやすく、注意しながら使う。

  2. ○b.  ペンタミジン

    ペンタミジンは、ST合剤が副作用で使えない場合や効かない場合に使う代替薬で、PCPに有効である。治療では点滴静注で投与する。予防では吸入で投与することもある。副作用には、低血糖（膵β細胞が障害されてインスリンが放出されるため。後に糖尿病になることもある）、低血圧、腎障害、QT延長を含む不整脈、膵炎、骨髄抑制などがあり、重いものが多い。そのため、ST合剤より優先されることはない。

  3. ×c.  リファンピシン

    リファンピシンは細菌のRNAポリメラーゼを阻害する抗菌薬で、主に結核や非結核性抗酸菌症の治療に使われる。P. jirovecii には効かない。HIV感染者では結核を合併することが多く、鑑別として結核の検査は必要である。ただし、本例のβ-D-グルカン著明高値と画像はPCPを示している。また、リファンピシンはシトクロムP450を強く誘導するため、抗HIV薬の多くと相互作用を起こす点にも注意が必要である。

  4. ×d.  バンコマイシン

    バンコマイシンはグリコペプチド系の抗菌薬で、細菌の細胞壁の合成を阻害する。グラム陽性菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）による感染症の治療に使われる。経口投与はClostridioides difficile 感染症（偽膜性腸炎など）に使われる。細胞壁の構造が異なる真菌の P. jirovecii には効かない。

  5. ×e.  エリスロマイシン

    エリスロマイシンはマクロライド系の抗菌薬で、細菌のリボソーム50Sサブユニットに結合して蛋白合成を阻害する。マイコプラズマ、クラミジア、レジオネラなどによる非定型肺炎に使われ、少量長期投与はびまん性汎細気管支炎の治療に用いられる。P. jirovecii には効かない。

ニューモシスチス肺炎（PCP）の概要

・病原体: Pneumocystis jirovecii（以前は原虫と考えられ、Pneumocystis carinii と呼ばれていた）。現在は真菌に分類されている。人工的な培養はできない。 ・危険因子: HIV感染症（CD4陽性T細胞数200/μL未満で危険が高まる）、ステロイドの長期投与、免疫抑制薬、抗癌薬、臓器移植、造血器腫瘍など。 ・臨床像: HIV感染者では、数週～数か月かけてゆっくり進行し、乾性咳嗽、発熱、労作時の呼吸困難が起こる。HIV以外の免疫不全患者では、数日で急速に進んで重症化しやすい。聴診所見が乏しいわりに低酸素血症が強いのが特徴である。 ・検査: β-D-グルカンの上昇、LDHの上昇、KL-6の上昇、A-aDO2（肺胞気と動脈血の酸素分圧の差）の開大。胸部CTでは両側びまん性のすりガラス影を示し、胸膜直下は保たれることが多い。進行すると嚢胞（ニューマトセル）ができ、気胸の原因になりうる。確定診断には、誘発喀痰や気管支肺胞洗浄液でGrocott染色などを行い菌体を証明するか、PCRで検出する。

治療

・第一選択: ST合剤（HIV感染者では21日間、HIV以外では14～21日間）。 ・代替薬: ペンタミジン静注、アトバコン内服（軽症～中等症）など。 ・補助療法: 中等症以上（室内気でPaO2が70 Torr未満、またはA-aDO2が35 Torr以上）では、治療開始から72時間以内に副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン）を併用する。治療開始後に死んだ菌体によって炎症が強まり、呼吸不全が悪化するのを防ぐ目的である。 ・抗HIV療法（ART）: HIV感染者のPCPでは、PCPの治療を始めてからおおむね2週以内にARTを始めることが推奨されている。ただし、免疫再構築症候群（免疫が回復する過程で炎症が悪化する現象）に注意する。 ・予防: CD4陽性T細胞数が200/μL未満のHIV感染者や、高用量ステロイドを使っている患者などでは、ST合剤を予防的に投与する。ST合剤が使えなければ、ペンタミジン吸入やアトバコンを用いる。

β-D-グルカンについて

β-D-グルカンは、カンジダ、アスペルギルス、ニューモシスチスなどで上昇する。一方、クリプトコックスやムーコル（接合菌）では上昇しにくい。血液透析のセルロース膜、アルブミンや免疫グロブリン製剤、手術用ガーゼなどで偽陽性になることがある。

POINT

・亜急性の乾性咳嗽と呼吸困難、強い低酸素血症、両側びまん性のすりガラス影、β-D-グルカンやLDHの上昇があれば、ニューモシスチス肺炎を考える。 ・基礎疾患のない若年者のPCPでは、HIV感染症（AIDS）を疑い、HIV検査とCD4陽性T細胞数の測定を行う。 ・治療の第一選択はST合剤、代替薬はペンタミジン（低血糖や腎障害などに注意）やアトバコンである。 ・PaO2が70 Torr未満、またはA-aDO2が35 Torr以上ならステロイドを併用する。 ・CD4陽性T細胞数200/μL未満では、ST合剤による予防を行う。 ・P. jirovecii はエルゴステロールをほとんど持たないため、一般的な抗真菌薬は効かない。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。