ネックレスサインが映す排卵障害―多嚢胞性卵巣症候群の内分泌と治療の落とし穴
第103回医師国家試験 A問題 第26問
国試問題にチャレンジ
30歳の女性。不妊と月経異常とを主訴に来院した。初経は13歳で，月経周期は60～90日と不順であった。身長158cm，体重70kg。両下肢に多毛を認める。基礎体温は低温一相性。子宮卵管造影と夫の精液検査とに異常を認めない。左右卵巣の経腟超音波写真を別に示す。 正しいのはどれか。2つ選べ。
- a.高FSH血症である。
- b.男性化徴候を認める。
- c.クロミフェンは無効である。
- d.卵巣楔状切除術が第一選択である。
- e.ゴナドトロピンで卵巣過剰刺激症候群を起こしやすい。
対話形式の解説
ドクター
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稀発月経と基礎体温の低温一相性で示される無排卵に、多毛などの男性化徴候と超音波のネックレスサインが加われば、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）を考えます。病態の中心はLH高値・FSH正常（LH/FSH比上昇）とインスリン抵抗性で、莢膜細胞でのアンドロゲン産生亢進が男性化徴候と卵胞発育障害を招きます。挙児希望時は減量に続きクロミフェンやレトロゾールが第一選択で、無効ならゴナドトロピン療法や腹腔鏡下卵巣多孔術へ進みますが、ゴナドトロピンでは卵巣過剰刺激症候群や多胎を起こしやすいため低用量漸増法で慎重に行います。卵巣楔状切除術は癒着の問題から現在は第一選択ではなく、高FSHは卵巣機能低下を示す所見でPCOSとは逆の病態です。挙児希望がなくても子宮体癌や代謝異常のリスクに配慮した長期管理が必要であり、病態から治療と合併症までを一貫して理解することが生殖内分泌の基本となります。
解答・解説
正解はb, eです
所見の整理
・30歳女性。不妊と月経異常が主訴。月経周期60〜90日で、正常（25〜38日）より長い稀発月経である。 ・身長158 cm、体重70 kg で、BMI（体格指数：体重kg÷身長mの2乗）は約28と肥満（日本の基準でBMI 25以上）である。 ・両下肢の多毛がある。多毛はアンドロゲン（男性ホルモン）過剰による男性化徴候の一つである。 ・基礎体温が低温一相性である。排卵が起こると黄体からプロゲステロンが分泌されて体温が上昇し二相性になるため、一相性は無排卵を示す。 ・子宮卵管造影（卵管の通過性と子宮腔の評価）と夫の精液検査は正常で、卵管因子・男性因子は否定的であり、不妊の原因は排卵障害と考えられる。 ・経腟超音波では両側卵巣に小さな卵胞が多数、卵巣の辺縁に沿って数珠状に並んでいる（ネックレスサイン）。
診断へのプロセス
稀発月経・無排卵、多毛（アンドロゲン過剰の徴候）、肥満、超音波での多嚢胞卵巣所見がそろっており、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）と診断できる。PCOSは生殖年齢女性の排卵障害で最も頻度の高い疾患の一つである。
病態の要点
・視床下部からのGnRH（ゴナドトロピン放出ホルモン）の律動的分泌が亢進し、下垂体からのLH（黄体形成ホルモン）分泌が過剰になる。一方FSH（卵胞刺激ホルモン）は正常範囲にとどまり、LH/FSH比が上昇する。 ・過剰なLHは卵巣の莢膜細胞に作用してアンドロゲン産生を増やす。卵巣内のアンドロゲン過剰は卵胞の成熟を妨げ、主席卵胞が選ばれず小卵胞が多数とどまる（多嚢胞卵巣）。 ・インスリン抵抗性と代償性の高インスリン血症も莢膜細胞のアンドロゲン産生を増強し、肝臓での性ホルモン結合グロブリン（SHBG）の産生を減らして遊離テストステロンを増やす。肥満はこの悪循環を強める。
設問の考え方
内分泌異常（LH高値・FSH正常、アンドロゲン高値）、臨床症状（男性化徴候）、治療（排卵誘発の順序と合併症）について、PCOSの病態から正誤を判断する。
選択肢考察
- ×a. 高FSH血症である。
PCOSで特徴的なのはLHの基礎値が高く、FSHは正常範囲にあること（LH/FSH比の上昇）である。多数の小卵胞から一定量のエストロゲンが分泌され続けるため、ネガティブフィードバックによりFSHは上がらない。FSHの高値（月経3日目前後で10 mIU/mL以上など）は、卵巣予備能の低下や早発卵巣不全・閉経など卵巣自体の機能低下を示す所見であり、PCOSとは逆の病態である。
- ○b. 男性化徴候を認める。
PCOSではLH過剰とインスリン抵抗性により卵巣でのアンドロゲン産生が亢進し、多毛、尋常性ざ瘡（にきび）、脂漏、男性型脱毛などの男性化徴候が現れる。本例でも両下肢に多毛を認め、男性化徴候があるといえる。なお、陰核肥大や声の低音化など高度の男性化が急速に進む場合は、アンドロゲン産生腫瘍（卵巣・副腎）などを鑑別する必要がある。
- ×c. クロミフェンは無効である。
クロミフェンは視床下部のエストロゲン受容体を遮断してネガティブフィードバックを解除し、内因性のGnRH・FSH分泌を増やして排卵を誘発する薬である。PCOSの排卵誘発の第一選択薬（肥満例ではまず減量を指導）であり、多くの症例で排卵が得られる（排卵率は60〜80％程度とされる）。無効ではない。近年はアロマターゼ阻害薬のレトロゾールも第一選択として用いられる。クロミフェン抵抗性の場合には、インスリン抵抗性を改善するメトホルミンの併用も行われる。
- ×d. 卵巣楔状切除術が第一選択である。
卵巣楔状切除術は、アンドロゲンを産生する卵巣組織を減らして排卵を回復させる手術で、かつてはPCOSの治療として広く行われた。しかし術後に卵巣・卵管周囲の癒着を生じて新たな不妊の原因となることや、卵巣組織の喪失による卵巣予備能低下の問題から、現在はほとんど行われない。外科的治療が必要な場合は、腹腔鏡下卵巣多孔術（LOD：レーザーや電気メスで卵巣表面に小孔を開ける方法）が選ばれる。いずれにせよ第一選択は減量と薬物による排卵誘発であり、手術は薬物療法が無効な場合の選択肢である。
- ○e. ゴナドトロピンで卵巣過剰刺激症候群を起こしやすい。
PCOSの卵巣には発育途中の小卵胞が多数あるため、ゴナドトロピン製剤（FSH製剤やhMG：ヒト閉経期尿性ゴナドトロピン）で刺激すると多数の卵胞が一斉に発育しやすい。その結果、卵巣が腫大し、血管透過性の亢進によって腹水・胸水の貯留、血液濃縮、血栓症、乏尿などをきたす卵巣過剰刺激症候群（OHSS）を起こしやすい。多胎妊娠のリスクも高い。このためPCOSでは少量のFSHから開始してゆっくり増量する低用量漸増法などで慎重に刺激する。
多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の診断基準（日本産科婦人科学会、2007年）
以下の3項目をすべて満たすもの。 1. 月経異常（無月経、稀発月経、無排卵周期症） 2. 多嚢胞卵巣（超音波で少なくとも一方の卵巣に2〜9 mmの小卵胞が10個以上存在する） 3. 血中男性ホルモン高値、またはLH基礎値高値かつFSH基礎値正常 なお、国際的にはRotterdam基準（稀発排卵・無排卵、臨床的または生化学的アンドロゲン過剰、多嚢胞卵巣のうち2項目以上）が広く用いられる。わが国の基準は2024年に改訂されており、多嚢胞卵巣所見の代わりに血中AMH（抗ミュラー管ホルモン）高値を用いることも認められた。
PCOSの臨床像
・月経異常（稀発月経・無月経）、無排卵による不妊 ・男性化徴候：多毛、ざ瘡、男性型脱毛 ・肥満（日本人ではやせ型のPCOSも少なくなく、欧米ほど肥満の頻度は高くない） ・インスリン抵抗性、耐糖能異常・2型糖尿病、脂質異常症、将来の心血管疾患リスク ・無排卵によりプロゲステロンが分泌されず、エストロゲンの持続的な刺激（unopposed estrogen）を受けるため、子宮内膜増殖症・子宮体癌のリスクが上昇する ・卵巣所見：両側卵巣の腫大、皮質直下に多数の小卵胞が並ぶ（ネックレスサイン）、白膜の肥厚
治療
1. 挙児希望がある場合 ・肥満例ではまず減量（体重の5〜10％程度の減量でも排卵が回復することがある） ・第一選択の排卵誘発：クロミフェン、またはレトロゾール ・クロミフェン抵抗性で、インスリン抵抗性がある場合：メトホルミン併用 ・次の段階：ゴナドトロピン療法（OHSS・多胎予防のため低用量漸増法）または腹腔鏡下卵巣多孔術 ・それでも妊娠しない場合：体外受精・胚移植（OHSS予防の工夫を併用） 2. 挙児希望がない場合 ・子宮内膜保護のため、Kaufmann療法（エストロゲン・プロゲスチンの周期的投与）や黄体ホルモン療法（Holmstrom療法）、低用量エストロゲン・プロゲスチン配合薬により定期的に消退出血を起こす。配合薬は男性化徴候の改善にも役立つ。
卵巣過剰刺激症候群（OHSS）
排卵誘発、特にゴナドトロピン製剤とhCG投与後に起こる。VEGF（血管内皮増殖因子）などを介した血管透過性の亢進により、卵巣腫大、腹水・胸水、血液濃縮（Ht上昇）、低アルブミン血症、乏尿・腎機能障害、血栓塞栓症をきたす。若年、PCOS、やせ、血中エストラジオール高値、多数の卵胞発育、妊娠成立（内因性hCG）がリスクとなる。
POINT
・稀発月経・無排卵（基礎体温一相性）＋多毛・肥満＋超音波でネックレスサイン → 多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）。 ・内分泌所見：LH高値・FSH正常（LH/FSH比上昇）、アンドロゲン高値、インスリン抵抗性。高FSHは卵巣機能低下の所見でありPCOSではない。 ・男性化徴候（多毛、ざ瘡）を認める。 ・挙児希望時の治療：減量 → クロミフェン（またはレトロゾール） → ゴナドトロピン療法または腹腔鏡下卵巣多孔術 → 体外受精。 ・ゴナドトロピン製剤でOHSSや多胎を起こしやすいため、低用量漸増法で慎重に行う。 ・卵巣楔状切除術は癒着のため現在は第一選択ではない。 ・無排卵によるunopposed estrogenで子宮体癌のリスクが上がる。