結節の正体はKimmelstiel-Wilson―糖尿病性腎症の降圧はACE阻害薬から
第102回医師国家試験 D問題 第52問
国試問題にチャレンジ
45歳の女性。健康診査で尿の異常と高血圧とを指摘され来院した。22歳での第一子出産時には尿の異常は指摘されていなかった。身長156cm，体重66kg。脈拍72/分，整。血圧158/96mmHg。心音と呼吸音とに異常を認めない。浮腫は認めない。尿所見：蛋白2＋，糖1＋。血液所見：赤血球452万，Hb 13.0g/dL，Ht 39％，白血球6,800，血小板21万。血液生化学所見：空腹時血糖140mg/dL，HbA1c 8.0％（基準4.3～5.8），総蛋白7.0 g/dL，アルブミン3.6g/dL，尿素窒素8.0mg/dL，クレアチニン0.7mg/dL。腎生検PAS染色標本を別に示す。 治療として適切なのはどれか。
- a.血漿交換
- b.ACE阻害薬投与
- c.降圧利尿薬投与
- d.シクロホスファミド投与
- e.副腎皮質ステロイド薬投与
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
糖尿病の患者さんに持続性蛋白尿があり、腎生検のPAS染色でメサンギウム領域に結節性病変（Kimmelstiel-Wilson結節）を認めれば、糖尿病性腎症と診断できます。糖尿病性腎症では輸出細動脈の収縮による糸球体内圧の上昇が病変を進めるため、輸出細動脈を拡張させるACE阻害薬やARBが、降圧と腎保護を兼ねた第一選択薬になります。降圧利尿薬は腎保護作用に乏しく代謝面の副作用もあるため併用薬の位置づけであり、血漿交換・シクロホスファミド・ステロイドは免疫機序ではない糖尿病性腎症には無効で、ステロイドは血糖と血圧を悪化させます。治療は血糖・血圧（130/80mmHg未満）・脂質の集学的管理と減塩・減量が基本で、ACE阻害薬では空咳、高カリウム血症、妊娠中の禁忌に注意します。透析導入原因の第1位である糖尿病性腎症の病態と治療を結びつけて理解することは、日常診療で腎機能を守る力の土台になります。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・45歳女性。健康診査で尿異常と高血圧を指摘されたが、自覚症状はない。22歳の出産時には尿異常を指摘されておらず、腎病変はその後に生じたものと考えられる。 ・身長156cm、体重66kg：BMI＝66÷(1.56×1.56)≒27.1kg/m²で肥満（日本肥満学会の基準ではBMI 25以上）。 ・血圧158/96mmHg：高血圧。 ・尿蛋白2＋、尿糖1＋。浮腫なし。 ・空腹時血糖140mg/dL（126mg/dL以上で糖尿病型）、HbA1c 8.0％（基準の上限を大きく超える）：慢性の高血糖があり糖尿病と診断できる。 ・アルブミン3.6g/dLでネフローゼ症候群の基準（3.0g/dL以下）は満たさない。尿素窒素8.0mg/dL、クレアチニン0.7mg/dLで腎機能は保たれている。貧血もない。 ・腎生検PAS染色：糸球体のメサンギウム領域にPAS陽性の結節状の硬化病変（結節性病変、Kimmelstiel-Wilson結節）がみられる。
診断へのプロセス
肥満を伴う成人で、自覚症状がないまま長期間高血糖が続いていた2型糖尿病と考えられる。糖尿病があり、持続性の蛋白尿を呈し、腎生検で糖尿病性腎症に特異性の高い結節性病変を認めることから、糖尿病性腎症と診断できる。蛋白尿が明らかで（顕性蛋白尿）、腎機能は保たれているため、病期は顕性腎症期（第3期）に相当する。なお結節性病変は、L鎖沈着症（軽鎖沈着症）やアミロイドーシスでもみられることがあるが、本例ではそれらを疑わせる所見はない。
設問の考え方
糖尿病性腎症の進行を抑える基本は、血糖・血圧・脂質の集学的管理である。とくに高血圧の管理が重要で、降圧目標は130/80mmHg未満とされる。糖尿病性腎症では、輸出細動脈が収縮して糸球体内圧が上昇し（糸球体過剰濾過）、これが蛋白尿と糸球体硬化を進行させる。アンジオテンシンII産生を抑えるACE阻害薬（アンジオテンシン変換酵素阻害薬）は、輸出細動脈を拡張させて糸球体内圧を下げ、全身の降圧とは独立した蛋白尿減少・腎保護効果をもつ。このため高血圧を伴う糖尿病性腎症の第一選択薬となる（ARB〈アンジオテンシンII受容体拮抗薬〉も同等に用いられる）。これと並行して、食事療法・運動療法による減量と血糖管理、減塩（1日6g未満）を行う。
選択肢考察
- ×a. 血漿交換
血漿交換は、血漿中の病因物質（自己抗体、免疫複合体、毒性物質など）を除去し、正常な血漿で置き換える治療である。抗糸球体基底膜抗体病（Goodpasture症候群）、血栓性血小板減少性紫斑病、急性肝不全、重症筋無力症やGuillain-Barré症候群などに用いられる。糖尿病性腎症は代謝異常と血行動態の異常による疾患で、除去すべき液性の病因物質はないため適応とならない。
- ○b. ACE阻害薬投与
ACE阻害薬はアンジオテンシンIIの産生を抑え、全身血圧を下げるとともに、糸球体の輸出細動脈を拡張させて糸球体内圧を低下させる。これにより蛋白尿が減少し、糸球体硬化の進展と腎機能低下が抑制される。高血圧と顕性蛋白尿を伴う糖尿病性腎症では第一選択の降圧薬である。開始後は高カリウム血症や一過性の血清クレアチニン上昇に注意し、空咳（ブラジキニンの分解抑制による）の副作用がみられた場合はARBに変更する。妊娠中は禁忌であるため、妊娠可能年齢の女性ではその点も説明する。
- ×c. 降圧利尿薬投与
サイアザイド系などの降圧利尿薬は降圧には有効だが、糸球体内圧を選択的に下げる腎保護作用はなく、糖尿病性腎症の最初の降圧薬とはならない。また耐糖能の悪化、低カリウム血症、高尿酸血症などの代謝面の副作用もある。本例は浮腫もない。ACE阻害薬（またはARB）単独で降圧目標に達しない場合に、カルシウム拮抗薬などとともに併用薬として用いられる。
- ×d. シクロホスファミド投与
シクロホスファミドはアルキル化薬に属する免疫抑制薬で、ループス腎炎やANCA関連血管炎による急速進行性糸球体腎炎、難治性ネフローゼ症候群など免疫学的機序による腎疾患に用いられる。糖尿病性腎症は免疫機序による疾患ではないため無効であり、骨髄抑制・出血性膀胱炎・感染症などの副作用のみが問題となる。
- ×e. 副腎皮質ステロイド薬投与
副腎皮質ステロイド薬は炎症・免疫が関与する糸球体疾患に用いるが、糖尿病性腎症には効果がない。さらに糖新生の促進とインスリン抵抗性の増大により血糖を悪化させ、ナトリウム貯留作用で高血圧を悪化させるため、本例ではむしろ有害である。
糖尿病性腎症の病理
・びまん性病変：メサンギウム基質の増加と糸球体基底膜の肥厚が糸球体全体に広がる。最も頻度が高い。 ・結節性病変（Kimmelstiel-Wilson結節）：メサンギウム領域に生じるPAS陽性の球状の硬化性病変。糖尿病性腎症に特異性が高い。 ・滲出性病変：フィブリンキャップ（係蹄壁内側）、カプスラードロップ（Bowman嚢内面）。 ・輸入・輸出細動脈の硝子化（両方にみられるのが糖尿病の特徴）。
糖尿病性腎症の病期分類（旧分類：尿アルブミン・尿蛋白とGFRによる）
・第1期（腎症前期）：正常アルブミン尿（30mg/gCr未満） ・第2期（早期腎症期）：微量アルブミン尿（30〜299mg/gCr） ・第3期（顕性腎症期）：顕性アルブミン尿（300mg/gCr以上）または持続性蛋白尿（0.5g/gCr以上） ・第4期（腎不全期）：GFR 30mL/分/1.73m²未満（尿所見は問わない） ・第5期（透析療法期） 近年は、典型的な経過をとらないものも含めた「糖尿病関連腎臓病（DKD）」という概念も用いられている。早期発見には尿中微量アルブミンの測定が有用で、第2期までは治療により寛解が期待できる。
治療
・血糖管理：HbA1c 7.0％未満を目標（合併症予防の目標）。SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬は腎保護効果も示されている。 ・血圧管理：130/80mmHg未満。第一選択はACE阻害薬またはARB。 ・脂質管理、禁煙、減塩（6g/日未満）。 ・腎機能が低下した段階では、たんぱく質の摂取制限も考慮する。 ・腎機能低下時は低血糖リスクや薬剤の排泄低下に注意し、ビグアナイド薬などは減量・中止を検討する。
臨床的な特徴
糖尿病性腎症は通常、糖尿病発症から10年以上を経て出現し、多くは糖尿病網膜症を合併する。血尿は通常目立たない。網膜症がない、糖尿病歴が短いのに蛋白尿が急増する、血尿が目立つといった場合には、他の腎疾患の合併を疑って腎生検を検討する。わが国の透析導入原因疾患の第1位である。
糖尿病の診断基準（要点）
空腹時血糖126mg/dL以上、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値200mg/dL以上、随時血糖200mg/dL以上、HbA1c 6.5％以上のいずれかが糖尿病型。血糖値とHbA1cがともに糖尿病型であれば1回の検査で糖尿病と診断できる。本例は空腹時血糖とHbA1cの両方が糖尿病型である。
POINT
・糖尿病＋持続性蛋白尿＋腎生検で結節性病変（Kimmelstiel-Wilson結節）→糖尿病性腎症。 ・高血圧を伴う糖尿病性腎症の第一選択降圧薬はACE阻害薬またはARB（輸出細動脈拡張→糸球体内圧低下→蛋白尿減少・腎保護）。 ・降圧目標は130/80mmHg未満。血糖・脂質の管理、減塩、減量も並行して行う。 ・ステロイド・免疫抑制薬・血漿交換は糖尿病性腎症に無効。ステロイドは血糖と血圧を悪化させる。 ・ACE阻害薬の副作用：空咳、高カリウム血症、血管浮腫。妊娠中は禁忌。